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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108794468A(43)申请公布日2018.11.13(21)申请号201710295403.7(22)申请日2017.04.28(71)申请人新发药业有限公司地址257500山东省东营市垦利县垦利镇黄店村东(72)发明人周立山戚聿新鞠立柱王涛(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人陈桂玲(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种四氢吡啶并吲哚类化合物的制备方法(57)摘要本发明涉及一种四氢吡啶并吲哚类化合物的制备方法。该方法利用4-氟-2-硝基甲苯与N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺在碱催化剂作用下,缩合生成中间体N-[4-(4-氟-2-硝基苯基)-3-亚胺基丁基]-1-萘甲酰胺,产物混合液直接经催化加氢环合得到N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚,后者再与甲醛环合,然后与氯乙酸在碱存在下缩合得到Setipiprant。本发明所用原料价廉易得,工艺流程短,操作简便,绿色环保,同时反应选择性好,产品收率和纯度高。CN108794468ACN108794468A权利要求书1/2页1.一种式I化合物的制备方法,以4-氟-2-硝基甲苯为初始原料,包括步骤:(1)4-氟-2-硝基甲苯于溶剂中,在碱催化剂存在下,与N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)反应生成N-[4-(4-氟-2-硝基苯基)-3-亚胺基丁基]-1-萘甲酰胺(Ⅲ),加入加氢催化剂进行氢化环合反应,制得N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚(IV);(2)提供甲醛和硫酸,在硫酸催化下使N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚(IV)与甲醛环合,得到2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氢吡啶并[4,3,b]吲哚(Ⅴ);(3)提供氯乙酸和无机碱,在无机碱作用下,使2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氢吡啶并[4,3,b]吲哚(Ⅴ)与氯乙酸进行缩合反应,得式I化合物。2.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述4-氟-2-硝基甲苯与N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)的反应温度为50~100℃,搅拌反应2~10小时;优选所述反应温度为70~95℃,搅拌反应3-5小时;优选的,所述4-氟-2-硝基甲苯与N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)的摩尔比为(1-1.5):1。3.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述氢化环合反应温度为20~100℃;优选50~80℃,反应3~7小时;优选的,步骤(1)中,所述氢化环合反应,通入氢气,氢气压力为0.1-0.8MPa。4.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、二甲亚砜;优选的,所述溶剂和N-(2-氰基)乙基-1-2CN108794468A权利要求书2/2页萘甲酰胺的重量比为(5~15):1;优选的,步骤(1)中所述碱催化剂为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠;所述碱催化剂用量与初始原料4-氟-2-硝基甲苯的摩尔比为1-1.5:1。5.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍;优选所述加氢催化剂的用量为初始原料4-氟-2-硝基甲苯重量的0.5%~5%;步骤(1)中还包括所述氢化环合反应结束,过滤催化剂,回收溶剂,然后用甲基叔丁基醚对产品进行重结晶。6.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述环合反应温度为60~100℃,反应时间2~7小时;优选所述环合反应温度为70~95℃,反应时间3~5小时。7.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,还包括所述环合反应结束,用异丙醇对产品进行重结晶。8.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述提供氯乙酸的原料是质量分数25-35%的氯乙酸水溶液;提供无机碱的原料为质量分数25-35%的氢氧化钠溶液。9.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述缩合反应温度为60~100℃,反应时间2~7小时;优选的,先升温至60-70℃滴加氯乙酸水溶液,滴加完成后,在75-95℃温度下搅拌反应时间2~5小时。10.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,缩合反应完成后,使反应液冷却至20~30℃,用酸调节pH约2~5,析出产品,过滤后再进行产品重结晶脱色。3CN108794468A说明书1/8页一种四氢吡啶并吲哚类化合物的制备方法技术领域[0