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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110615757A(43)申请公布日2019.12.27(21)申请号201910888052.X(22)申请日2019.09.19(71)申请人上海应用技术大学地址201418上海市奉贤区海泉路100号(72)发明人方亚辉姚凌燕(74)专利代理机构上海科盛知识产权代理有限公司31225代理人许耀(51)Int.Cl.C07D211/90(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种二氢吡啶类化合物的制备方法(57)摘要本发明涉及一种二氢吡啶类化合物的制备方法,该方法以化合物II原料,在甲烷磺酸中进行脱甲基反应,制备得到二氢吡啶类化合物I。与现有技术相比,本发明所用脱保护试剂原料易得,反应及后处理简便,对环境污染小,适合工业生产;本发明收率高,产品质量稳定,成本低,操作简单,适合降压药丁酸氯维地平关键中间体的工业化制备。CN110615757ACN110615757A权利要求书1/1页1.一种二氢吡啶类化合物的制备方法,其特征在于,该方法以化合物II原料,在甲烷磺酸中进行脱甲基反应,制备得到二氢吡啶类化合物I;2.根据权利要求1所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法,其特征在于,所述的反应温度为60-80℃,反应时间为3-4h。3.根据权利要求2所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法,其特征在于,所述的反应温度为80℃,反应时间为3h。4.根据权利要求1所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法,其特征在于,甲烷磺酸与化合物II的重量比为1-4:1。5.根据权利要求1所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法,其特征在于,甲烷磺酸与化合物II的重量比为2:1。6.根据权利要求1所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法,其特征在于,该方法还包括脱甲基反应后降温、过滤、洗涤和烘干的步骤。7.根据权利要求6所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法,其特征在于,脱甲基反应后降温至5~10℃。8.根据权利要求6所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法,其特征在于,洗涤采用冷甲烷磺酸洗涤。2CN110615757A说明书1/4页一种二氢吡啶类化合物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化工制药技术领域,尤其是涉及一种二氢吡啶类化合物的制备方法。背景技术[0002]丁酸氯维地平(Clevidipinebutyrate),化学名为4-(2’,3’-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯(化合物1),由MedicinesCompany公司研制,于2008年8月1日经美国FDA批准上市。本品起效快,作用消除也快,可递增剂量精确控制血压,且不在体内积蓄,毒副作用小。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物,适合在不适用或者不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗,在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。[0003][0004]其中化合物I为丁酸氯维地平的关键中间体。[0005]专利CN101759631A报道了一条以2,3-二氯苯甲醛(2)、氨基巴豆酸甲酯(4)和乙酰乙酸氰乙酯(3)混合进行一锅法Hantzsch反应,在用碱脱除2-氰乙酯制得关键中间体I,关键中间体I在碱性条件下与正丁酸氯甲酯反应制备丁酸氯维地平。虽路线较短,但收率低,且需要经多次重结晶才能得到高纯度的丁酸氯维地平。[0006][0007]专利CN103242221A以化合物VII与化合物VIII为起始原料,在溶剂中进行环合反应,制备得到中间体IX,化合物IX在有机溶剂中,脱除保护基,制得化合物I。该路线中化合3CN110615757A说明书2/4页物VII价格较为昂贵,且总收率不高。[0008][0009]专利CN101602710A公布了以中间体II直接选择性水解脱甲基制备化合物I的方法。但该方法缺点亦十分明显,水解过程中使用大量酸、碱的醇溶液,废溶剂处理量大,不利于环保,且脱保护步骤收率不高。[0010]发明内容[0011]本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种二氢吡啶类化合物的制备方法。[0012]本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:[0013]一种二氢吡啶类化合物的制备方法,该方法以化合物II原料,在甲烷磺酸中进行脱甲基反应,制备得到二氢吡啶类化合物I;[0014][0015]反应式如下:[0016][0017]作为本发明优选的技术方案,所述的反应温度为60-80℃,反应时间为3-4h。4CN110615757A说明书3/4页[0018]作为本发明优选的技术方案,所述的反应温度为80℃,反应时间为3h。[0019]作为本发明优选的技术方案,甲烷磺酸与化合物II的重量比为1-4:1。[0020]作为本发明优选的技术方案,甲烷磺酸与化合物