一种奥贝胆酸中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108822177A(43)申请公布日2018.11.16(21)申请号201811016651.4(22)申请日2018.09.03(71)申请人四川百特芳华医药科技有限公司地址610000四川省成都市温江区成都海峡两岸科技产业开发园科兴路西段“海峡中小企业孵化园”二期17栋二楼8-14轴(72)发明人杜琳张翔向世明宋立波杜烨彭捷黄清东(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种奥贝胆酸中间体的制备方法(57)摘要本发明公开的是一种奥贝胆酸中间体的制备方法，解决了现有技术中采用鹅去氧胆酸制备该中间体时，在氧化过程中常常出现同时氧化3位羟基的情况，导致收率和纯度不高的问题。本发明包括步骤一，将鹅去氧胆酸溶于甲醇溶剂中制成混合溶液，向混合溶液中加入溴化钠配置成电解体系；步骤二，将电解体系加入到石墨电极的无隔膜电解槽中，持续通电10～12h获得氧化产物，无隔膜电解槽中电流为3～5A，反应温度为-5～5℃；步骤三，向氧化产物中滴加稀硫酸溶液，反应30min以上，反应温度为20～60℃；反应产生的气体伸入到NaOH溶液中与NaOH溶液反应制成溴化钠；步骤四，提纯制成奥贝胆酸中间体。本发明具有收率和纯度高，生产成本低等优点。CN108822177ACN108822177A权利要求书1/1页1.一种奥贝胆酸中间体的制备方法，包括：步骤一，将鹅去氧胆酸溶于甲醇溶剂中制成混合溶液，向混合溶液中加入溴化钠配置成电解体系；步骤二，将电解体系加入到石墨电极的无隔膜电解槽中，持续通电10～12h获得氧化产物，无隔膜电解槽中电流为3～5A，反应温度为-5～5℃；步骤三，向氧化产物中滴加稀硫酸溶液，反应30min以上，反应温度为20～60℃；反应产生的气体伸入到NaOH溶液中与NaOH溶液反应制成溴化钠；步骤四，提纯制成奥贝胆酸中间体。2.根据权利要求1所述的一种奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤二中的溴化钠与步骤三种的稀硫酸的摩尔比为2.1～2.3︰1。3.根据权利要求1所述的一种奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤二的反应温度为0～5℃。4.根据权利要求2或3所述的一种奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤三的反应温度为40～50℃。5.根据权利要求1所述的一种奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述提纯的方法为：抽滤步骤三反应后溶液，用纯水洗涤，分液，干燥，减压浓缩制成成品。2CN108822177A说明书1/3页一种奥贝胆酸中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种化学合成方法，具体涉及的是一种奥贝胆酸中间体的制备方法。背景技术[0002]奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病。奥贝胆酸作为PBC的二线治疗药物，用于熊去氧胆酸响应不足或不耐受患者，有望取代熊去氧胆酸的治疗地位。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，市场潜力巨大。[0003]用于合成奥贝胆酸的一个中间体3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸，如式一所示，通常是采用鹅去氧胆酸作为原料制备得到。[0004]式一：[0005]在采用鹅去氧胆酸制备该中间体时，在氧化过程中常常出现同时氧化3位羟基的情况，导致收率和纯度不高的问题。发明内容[0006]本发明的目的在于解决现有技术中采用鹅去氧胆酸制备该中间体时，在氧化过程中常常出现同时氧化3位羟基的情况，导致收率和纯度不高的问题；提供解决上述问题的一种奥贝胆酸中间体的制备方法。[0007]为达到上述目的，本发明的技术方案如下：[0008]一种奥贝胆酸中间体的制备方法，包括：[0009]步骤一，将鹅去氧胆酸溶于甲醇溶剂中制成混合溶液，向混合溶液中加入溴化钠配置成电解体系；[0010]步骤二，将电解体系加入到石墨电极的无隔膜电解槽中，持续通电10～12h获得氧化产物，无隔膜电解槽中电流为3～5A，反应温度为-5～5℃；[0011]步骤三，向氧化产物中滴加稀硫酸溶液，反应30min以上，反应温度为20～60℃；反应产生的气体伸入到NaOH溶液中与NaOH溶液反应制成溴化钠；[0012]步骤四，提纯制成奥贝胆酸中间体。[0013]通过上述设置，能有效实现7位羟基完全单独氧化，不会氧化3位羟基，达到选择性氧化的目的，提高纯度和收率，效果十分显著。[0014]本发明不仅仅能够达到选择性氧化的目的，而且，本发明中的溴元素可以重复使3CN10882