一种无定型奥贝胆酸的制备方法及无定型奥贝胆酸.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109535216A(43)申请公布日2019.03.29(21)申请号201710864145.X(22)申请日2017.09.22(71)申请人上海汇伦生命科技有限公司地址201203上海市浦东新区自由贸易试验区郭守敬路351号2号楼650-10室申请人上海汇伦江苏药业有限公司(72)发明人李文华秦继红(74)专利代理机构上海衡方知识产权代理有限公司31234代理人卞孜真周世亮(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种无定型奥贝胆酸的制备方法及无定型奥贝胆酸(57)摘要本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种无定型奥贝胆酸的制备方法、由该方法制备的无定型奥贝胆酸及其在制备预防或治疗法尼醇X受体介导的相关疾病的药物方面的用途。本发明所提供的无定型奥贝胆酸的制备方法，主要包括以下两个步骤：(a)将结晶奥贝胆酸与水以质量(g)：体积(ml)为1:1～1:100的比例混合，在20～80℃下搅拌0.5～48h；(b)过滤，干燥，即可制备出无定型奥贝胆酸。该方法简化了操作步骤，避免有机溶剂的大量使用，产物收率高达98％-99％，而且无需进一步的纯化步骤即可制备出纯度高稳定性好的无定型奥贝胆酸。CN109535216ACN109535216A权利要求书1/1页1.一种无定型奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：(a)将奥贝胆酸与水混合；(b)过滤，干燥，即可制备出无定型奥贝胆酸。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中所述奥贝胆酸与水的质量体积比优选为为1:1～1:100；更优选为1:5～1:80；更优选为1:5～1:40。3.根据权利要求1所述的无定型奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中将奥贝胆酸与水混合后，优选在20～80℃下搅拌；更优选在40～70℃下搅拌。4.根据权利要求1所述的无定型奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中将奥贝胆酸与水混合后，搅拌时间优选为0.5～24h；优选为1～15h；更优选3～10h。5.根据权利要求1所述的无定型奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中干燥的温度为20～100℃。6.根据权利要求1所述的无定型奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中干燥的温度优选为30～80℃；更优选为40～80℃。7.根据权利要求1所述的无定型奥贝胆酸的制备方法，所述步骤(a)中与水混合的奥贝胆酸为结晶奥贝胆酸。8.根据权利要求1所述的无定型奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：(a)将奥贝胆酸与水按质量体积比1:1～1:100混合，在20～80℃下搅拌0.5～24h；(b)过滤，20～100℃下干燥，即可制备出无定型奥贝胆酸。9.根据权利要求1所述的无定型奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：(a)将奥贝胆酸与水按质量体积比1:5～1:40混合，在40～70℃下搅拌3～10h；(b)过滤，在40～80℃下干燥，即可制备出无定型奥贝胆酸。10.一种根据权利要求1-9中任一项所述方法制备的无定型奥贝胆酸。2CN109535216A说明书1/5页一种无定型奥贝胆酸的制备方法及无定型奥贝胆酸技术领域[0001]本发明涉及药物晶型领域，具体的涉及一种无定型奥贝胆酸的制备方法和由该方法制备的无定型奥贝胆酸。背景技术[0002]奥贝胆酸(Obeticholicacid，OCA)，又名6一乙基鹅去氧胆酸，结构式如式1所示，是胆酸的类似物，以天然胆酸的分子结构为基础。奥贝胆酸属于类法尼醇X受体的强效激动剂，通过首个选择性结合并激活类法尼醇X受体(FXR),调节相关基因的表达，进而影响胆汁酸、血脂和糖代谢，因此可用于治疗FXR介导调节障碍、心血管疾病、胆汁淤积性肝病及高HDL胆固醇、高甘油三酯和纤维变性病症等，包括胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎感染、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、由于进行性纤维变性、肝纤维变性和心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化症、高胆固醇血症和高血脂症)导致的肝功能损害等。[0003][0004]奥贝胆酸作为一种治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪肝的新型候选药物，由美国Intercept制药公司研发，其临床研究表明，对熊去氧胆酸不能完全耐受的患者，通过服用奥贝胆酸能够明显改善碱性磷酸酶和血清胆红素的水平，提示奥贝胆酸的临床效果可能优于现有药物熊去氧胆酸。该公司在其PCT专利申请文件WO20131920971A1中公开了奥贝胆酸的无定型1型的制备方法和不同晶型，具体包括晶型A型、晶型C型、晶型D型、晶型F型和晶型G型的