一种奥贝胆酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111087436A(43)申请公布日2020.05.01(21)申请号201911362121.X(22)申请日2019.12.26(71)申请人中山百灵生物技术有限公司地址528400广东省中山市火炬开发区九洲大道28号(72)发明人欧松张和平郭然梁待亮吕巧莉单宇哲阮宇峰杨琳(74)专利代理机构北京精金石知识产权代理有限公司11470代理人张黎(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)权利要求书1页说明书8页(54)发明名称一种奥贝胆酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种奥贝胆酸的制备方法，属于合成化学应用和生物医药技术领域。此方法以6-亚甲基-7-酮基胆石酸为反应物，将其和硝基甲烷共同溶解于极性非质子溶剂中，使用无机碱处理，得到6-α-(2-硝基乙基)-7-酮基胆石酸；6-α-(2-硝基乙基)-7-酮基胆石酸经过两步还原处理除去硝基，并最终得到目标产物奥贝胆酸。本方法合成路线简单，操作简便，原料简单易得，成本低廉，副反应少，产物纯度高，收率好，便于纯化，非常适合大规模生产。CN111087436ACN111087436A权利要求书1/1页1.一种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将6-亚甲基-7-酮基胆石酸和硝基甲烷溶于溶剂中，进行碱处理，得化合物3；(2)化合物3分别发生还原脱硝基反应、7-羰基还原为7-α-羟基的反应，得到奥贝胆酸，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶剂为极性非质子溶剂。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、乙腈、硝基甲烷中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，碱处理所用的碱为强无机碱。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，碱处理时碱和6-亚甲基-7-酮基胆石酸的摩尔比为2-10：1。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，硝基甲烷和6-亚甲基-7-酮基胆石酸的摩尔比为1-10：1。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为0℃-150℃。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，还原脱硝基反应可以采用以下a、b、c方法中的任意一种实现：a、化合物3在甲醇、乙醇等低级醇中回流，滴入痕量的酸催化剂进行酯化，酯化完成之后，蒸出过量的低级醇，得到化合物3的酯，化合物3的酯溶解于溶剂中，使用还原剂为氢源，加入自由基引发剂，在60℃-150℃下进行还原反应，还原硝基乙基为乙基，TLC或者HPLC跟踪反应，反应完成得脱硝基产物；b、化合物3溶解于溶剂中，加入pH值调节缓剂，调整体系pH值为弱碱性，然后加入还原剂，加热搅拌，TLC或者HPLC跟踪反应，反应完成得脱硝基产物；c、将化合物3溶解于溶剂中，加入pH值调节缓剂，调整体系pH值为中性至弱碱性，然后加入加氢催化剂，140℃-200℃加氢反应，TLC或者HPLC跟踪反应，反应完成得脱硝基产物。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，7-羰基还原为7-α-羟基的反应，是指将还原脱硝基反应的产物加入到甲醇-水溶液中，加入氢氧化钠溶液，使用硼氢化钠或者硼氢化钾还原，然后酸化，直到析出白色晶体，即得目标产物奥贝胆酸。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，7-羰基还原为7-α-羟基的反应温度为40℃-60℃。2CN111087436A说明书1/8页一种奥贝胆酸的制备方法技术领域[0001]本发明属于合成化学应用和生物医药技术领域，具体涉及一种奥贝胆酸的制备方法。背景技术[0002]奥贝胆酸(6-α-乙基-鹅去氧胆酸)是一种极具潜力的胆酸类药物，其可以促进胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，不过目前还未能大规模投入生产应用。[0003]奥贝胆酸的普遍合成方法是以7-酮基胆石酸为关键原料，先保护原料分子上的羧基和羟基然后烯醇化制得烯醇硅醚，然后在路易士酸促进下与乙醛发生缩合反应反应。这个方法可行，产物纯度较高，但是需要复杂而且条件苛刻的化学反应条件，反应结果对工艺条件极其敏感，生产过程需要严格的无水反应条件，需要引入保护基和去除保护基的操作，步骤相对冗长，生产中使用大量毒性和危害性比较大的试剂和原料，同时副产大量难以处理的含氟及含硼废液，对环境保护和大规模生产极为不利。[0004]中国专利201610394654.6公开了一种奥贝胆酸的合成方法，其合成路线如下，包括如下步骤：(1)鹅去氧胆酸与氧化剂进行氧化反应得到化合物(Ⅱ)，再进行酯化反