一种氧头孢菌素中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108840877A(43)申请公布日2018.11.20(21)申请号201810647053.0(22)申请日2018.06.12(71)申请人赤峰迪生药业有限责任公司地址024000内蒙古自治区赤峰市红山区赤峰红山经济开发区民生街3号(72)发明人刘文忠王艳敏冯冲张大成杨志军(51)Int.Cl.C07D507/00(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种氧头孢菌素中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种氧头孢中间体的制备方法，它是以(2S，5R，6S)-3，3-二甲基-6-苯甲酰胺基-4，7-二氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯(简称二苯甲酯)与亚磷酸三乙酯进行脱硫反应，硫酸为催化剂，二甲苯或氯苯为溶剂制备的氧头孢中间体。本发明操作简单，收率高，成本低，适合工业化生产。CN108840877ACN108840877A权利要求书1/1页1.一种氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：它是以二苯甲酯(II)为原料，以亚磷酸三乙酯为脱硫剂，硫酸为催化剂，二甲苯或氯苯为溶剂进行脱硫反应制备的氧头孢菌素中间体(I)；化学反应式如下：2.根据权利要求1所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：(1)在反应容器中依次加入二甲苯或氯苯、浓硫酸、亚磷酸三乙酯，升温，加入二苯甲酯；(2)继续加热进行脱硫反应；(3)降温，搅拌结晶，过滤，甲醇洗涤，干燥得到氧头孢菌素中间体产品。3.根据权利要求2所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)二苯甲酯与二甲苯或氯苯溶剂重量比为1∶1～5。4.根据权利要求3所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：二苯甲酯与二甲苯或氯苯溶剂重量比为1∶1.5～3。5.根据权利要求2所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)二苯甲酯与亚磷酸三乙酯、浓硫酸的摩尔比为1∶1.0～2∶0.01～0.2。6.根据权利要求5所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：二苯甲酯与亚磷酸三乙酯、浓硫酸的摩尔比为1∶1.2～1.5∶0.03～0.15。7.根据权利要求2所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)升温至50～120℃之后加入二苯甲酯。8.根据权利要求2所述的氧头孢菌素中间体的制备，其特征在于：所述步骤(2)，脱硫反应温度为50～135℃，反应时间为0.5～6小时。9.根据权利要求8所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：脱硫反应温度为60～70℃，反应时间为1.5～2.5小时。10.根据权利要求2所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)结晶温度为-10～20℃，结晶时间为3～8小时。2CN108840877A说明书1/3页一种氧头孢菌素中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药化工技术领域，具体涉及氧头孢菌素中间体(R)-3-甲基-2-(1R，5S)-(3-苯基-4-氧杂-7-氧代-2，6-二氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯的制备。背景技术[0002]氧头孢菌素为新型半合成β-内酰胺类的广谱抗生素，包括拉氧头孢钠(latamoxef)和氟氧头孢钠(Flomoxef)。拉氧头孢钠是日本盐野义制药株式会社开发，于1981年首先在德国上市，1993年引进国内；氟氧头孢钠为盐野义开发的第二代氧头孢品种，在抗菌谱与安全性上优于拉氧头孢，于1988年上市，2003年进口中国，目前国内还没有生产。氧头孢菌素是ESBL(大肠埃细菌、肺炎克雷白菌)产生菌感染的首选药物之一，具有极好的治疗效果，临床上用于治疗敏感菌引起的各种感染症。[0003]氧头孢菌素中间体的化学名称为：(R)-3-甲基-2-(1R，5S)-(3-苯基-4-氧杂-7-氧代-2，6-二氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯。[0004]其化学结构式为：[0005][0006]氧头孢菌素中间体为拉氧头孢钠和氟氧头孢钠的关键中间体。[0007]国内外报道氧头孢菌素中间体是以二苯甲酯为原料制得，所述二苯甲酯的化学名称为：(2S，5R，6S)-3，3-二甲基-6-苯甲酰胺基-4，7-二氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯。[0008]二苯甲酯化学结构式为：[0009][0010]现有技术中，有两种制备氧头孢菌素中间体的方法，方法一脱硫剂常选用三甲基磷、三丁基磷、三苯基磷、三丙基磷，常用的溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷，或甲苯与1，2-二氯3CN108840877A说明书2/3页乙烷，甲苯与乙酸乙酯组成的混合溶剂(如USP4271296，CN1022860