一种钆布醇中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108840832A(43)申请公布日2018.11.20(21)申请号201810699264.9(22)申请日2018.06.29(71)申请人广州康瑞泰药业有限公司地址510000广东省广州市高新技术产业开发区科学城开源大道11号A7栋五层(72)发明人周磊赖英杰王帅梁龙(74)专利代理机构北京冠和权律师事务所11399代理人陈国军(51)Int.Cl.C07D257/02(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种钆布醇中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种钆布醇中间体GDB1的制备方法，以轮环藤宁为起始原料，使用Boc酸酐保护三个氨基，然后与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，反应完成后加入盐酸水解，得到较高纯度和良好收率的GDB1。CN108840832ACN108840832A权利要求书1/1页1.一种高纯度钆布醇中间体GDB1的制备方法，包括：(1)轮环藤宁1与Boc酸酐反应得到化合物2；(2)化合物2与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应得到中间体GDB1。2.根据权利要求1所述的高纯度钆布醇中间体GDB1的制备方法，其中，在步骤(1)中，轮环藤宁1与Boc酸酐的反应在有机碱的条件下进行。3.根据权利要求2所述的高纯度钆布醇中间体GDB1的制备方法，其中，所述有机碱为三乙胺。4.根据权利要求1所述的高纯度钆布醇中间体GDB1的制备方法，其中，在步骤(1)中，反应在10℃以下的温度下进行。5.根据权利要求1所述的高纯度钆布醇中间体GDB1的制备方法，其中，在步骤(2)中，反应在溶剂和氯化锂的存在下进行，反应完成后用浓盐酸进行水解。6.根据权利要求5所述的高纯度钆布醇中间体GDB1的制备方法，其中，所述溶剂为异丙醇、乙醇、正丁醇。7.根据权利要求1所述的高纯度钆布醇中间体GDB1的制备方法，其中，步骤(2)进一步包括结晶过程。8.根据权利要求7所述的高纯度钆布醇中间体GDB1的制备方法，其中，结晶过程的溶剂为甲醇。2CN108840832A说明书1/4页一种钆布醇中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种钆布醇中间体的制备方法，尤其涉及钆布醇中间体GDB1的制备方法。背景技术[0002]核磁共振成像(MRI)技术在生物及医学领域有着广泛的应用，已经成为一种常用的医疗诊断手段。当前国际上磁共振造影剂的重要研究方向是发展具有器官、组织靶向性的造影剂，使造影剂富集于特定的器官和组织，从而提高造影效果。钆布醇是一种新型的强效磁共振成像对比剂，被批准用于人体多个部位的对比增强磁共振成像(CE-MRI)诊断，包括脑、脊髓、血管、肝和肾。[0003]由于钆布醇的耐受性好、毒性低、成像效果好，其高浓度制剂在需大量对比剂的磁共振成像中独具优势。且临床试验证明，其药物不良反应发生率低，因此，钆布醇具有良好的应用前景，开发更为实用性的合成工艺也变得尤其迫切。[0004]本文中所说的钆布醇中间体GDB1是合成钆布醇的关键物料，Inorg.Chem.1997,36,6086-6093首先开发了使用GDB1合成钆布醇。且也是原研专利CN103547573的关键中间体。专利CN107001294A直接使用GDB1做为关键起始物料合成了高纯度的钆布醇。所以开发一个成本较低，适合放大生产GDB1的工艺显得尤为重要。[0005][0006]Inorg.Chem.1997,36,6086-6093和CN103547573中使用未保护的轮环藤宁和4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，，其选择性不高，其中二取代及多取代杂质难以得到控制，且原料转化率较低，得到的中间体纯度较差，收率较低。[0007]CN103613557A专利中轮环藤宁首先用硼基化合物保护，然后再与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，虽然提高了选择性，但是硼基化合物很不稳定，且硼试剂较为昂贵，不适合放大生产。[0008]DE4009119和US2002176823中以三个对甲苯磺酰基保护的轮环藤宁和4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，由于该反应需在170℃下反应。反应温度较高，不易放大生产。且易形成单脱或者双脱杂质。[0009]DE4237943、EP0596586、CN102933562中使用DMF缩醛将轮环藤宁三个氨基保护，然后再与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，但是由于使用DMF缩醛保护的轮环藤宁极不稳定，容易水解，很难控制后续的衍生杂质。3CN108840832A说明书2/4页发明内容[0010]本发明的目的是提供一种高纯