一种磷酸西格列汀杂质的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108863837A(43)申请公布日2018.11.23(21)申请号201810938482.3(22)申请日2018.08.17(71)申请人苏利制药科技江阴有限公司地址214444江苏省无锡市江阴市临港街道润华路2号(72)发明人梁朝阳高桂祥汪静莉(74)专利代理机构江阴市扬子专利代理事务所(普通合伙)32309代理人隋玲玲(51)Int.Cl.C07C237/20(2006.01)C07C231/12(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图3页(54)发明名称一种磷酸西格列汀杂质的合成方法(57)摘要一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：所述磷酸西格列汀杂质为（R）-3-（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸；该发明以β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸为起始物料通过席夫碱反应、加氢反应、与水解反应三步工艺连续制备的方法得到。本发明反应原料相对易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，节约成本，对于更深入广泛的研究其磷酸西格列汀相关用药安全性、可靠性、稳定性和生产过程中的质量控制将有很大的促进作用。CN108863837ACN108863837A权利要求书1/2页1.一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：所述磷酸西格列汀杂质为（R）-3-（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸；所述方法包括如下工艺步骤：步骤一、席夫碱反应将β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸加入到有机溶剂A中，氮气保护反应制得固体化合物3：（S,Z）-甲基3-（2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基）-4-（2,4,5-三氟苯基）丁-2-烯酸甲酯；所述有机溶剂A是异丙醇、乙醇中的一种；步骤二、加氢反应再将化合物3、催化剂、冰乙酸、有机溶剂B加入到高压釜中，反应制得化合物4：（R）-甲基3-（（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基胺-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸甲酯）；所述催化剂为PtO2或者10%钯碳；所述有机溶剂B是四氢呋喃、乙醇、甲醇中的一种；步骤三、水解反应将化合物4、化合物C、四氢呋喃、加入到水中，反应得到磷酸西格列汀杂质：（R）-3-（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸；所述化合物C是LiOH、NaOH中的一种。2.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：步骤一中β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸的摩尔比为1：1.1～1.2：5～6。3.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：步骤二中化合物3、催化剂、冰乙酸的重量比为1:0.1:1.1。4.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：步骤三中化合物4、化合物C、四氢呋喃、水的重量比为1:0.2～0.4：12～15:7～8。5.根据权利要求1-4之一所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于，步骤一、席夫碱反应工艺过程是：将β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸加入到有机溶剂A中，氮气保护，加热到40℃保温反应16h后降温5~10℃后开始有固体析出，30分钟后抽滤，并用适量溶剂A洗涤滤饼，滤饼在40℃减压干燥得到固体化合物3（S,Z）-甲基3-（2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基）-4-（2,4,5-三氟苯基）丁-2-烯酸甲酯）。6.根据权利要求1-4之一所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于，步骤二、加氢反应工艺过程是：再将化合物3、催化剂、冰乙酸、有机溶剂B加入到高压釜中，氮气置换三次、氢气置换三次，控温30~40℃、压力0.6MPa，搅拌反应16～20h后，将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至干，20%的氢氧化钠水溶液调节pH值至7左右，再用乙酸乙酯萃取两次后加入无水硫酸钠干燥30min后过滤，滤液拉干得到化合物4：（R）-甲基3-（（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基胺-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸甲酯直。7.根据权利要求1-4之一所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于，步骤三、水解反应工艺过程是：将化合物4、化合物C、四氢呋喃、加入到水中，控温15～20℃、搅拌反应5～8h后，将反应液控温30～35℃减压浓缩至干，再用10%盐酸水溶液调节PH值至3～4，再用乙酸乙酯萃取两次后，有机相用无水硫酸钠干燥0.5h后过滤，滤液将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至2CN108863837A权利要求书2/2页干，再加二氯甲烷：甲醇=15:1快速通过300～400目硅胶柱，滤液收集控温30～35℃浓缩至干得到最终化合物5磷酸西格列汀杂质：（R）-3-（S）-2-氨基