一种替西罗莫司的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108948045A(43)申请公布日2018.12.07(21)申请号201710359700.3(22)申请日2017.05.20(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276005山东省临沂市红旗路209号(72)发明人张贵民白文钦黄传青孙秀玲(51)Int.Cl.C07D498/18(2006.01)权利要求书1页说明书10页(54)发明名称一种替西罗莫司的制备方法(57)摘要本发明提供一种替西罗莫司的制备方法。该制备方法包括：步骤1:在碱性条件下，2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-5-羧酸溶解在溶剂中，常温下搅拌滴加2，4，6-三氯苯甲酰氯的溶液，反应完成后，降温，加入雷帕霉素双保护化合物，然后滴加碱性溶液，反应得到偶联中间体。步骤2：偶联中间体溶解于溶剂中，降温，滴加无机酸溶液，脱保护得到替西罗莫司。本制备方法工艺简单、易操作，且反应收率高、副产物少，适合工业化生产。CN108948045ACN108948045A权利要求书1/1页1.一种替西罗莫司的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：步骤1：在氮气保护下，在碱性条件下，2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-5-羧酸溶解在溶剂中，常温下搅拌滴加2，4，6-三氯苯甲酰氯的溶液，反应完成后，降温，加入雷帕霉素双保护的化合物，然后滴加碱性溶液，待反应完成后，后处理，得到偶联中间体化合物；步骤2：将偶联中间体化合物溶解于溶剂中，降温，滴加无机酸溶液，待反应完成后，后处理，得到替西罗莫司；反应路线为：2.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，碱性条件是由三乙胺、吡啶、2、6-二甲基吡啶、DIPEA和DMAP中的一种或几种提供的，优选三乙胺；2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-5-羧酸与三乙胺的投料摩尔比为1：1.3～1.8，优选1：1.5。3.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-5-羧酸与2，4，6-三氯苯甲酰氯的投料摩尔比为1：1～1.2，优选1：1.1。4.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或两种，优选二氯甲烷。5.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，碱性溶液是由三乙胺、吡啶、2、6-二甲基吡啶、DIPEA和DMAP中的一种或几种溶解于二氯甲烷或三氯甲烷或二者的混合溶剂中形成，优选DMAP溶解于二氯甲烷混合形成；2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-5-羧酸与DMAP的投料摩尔比为1：1.3～1.8，优选1：1.5。6.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，雷帕霉素双保护化合物与2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-5-羧酸的投料摩尔比为1：2.2～3，优选1：2.5。7.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，偶联反应温度为-30～-20℃。8.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤2中，溶解偶联中间体的溶剂为丙酮、丁酮、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，优选四氢呋喃。9.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤2中，无机酸为硫酸、盐酸、硝酸和磷酸中的一种或几种，优选硫酸，偶联中间体与硫酸投料摩尔比为1：5～7，优选1：6。10.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤2中，反应温度为0～10℃，优选0～5℃。2CN108948045A说明书1/10页一种替西罗莫司的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种替西罗莫司的制备方法。背景技术[0002]肾细胞癌(RCC)是肾癌中最常见的一种类型。其发病率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌而占第二位，占成人肾恶性肿瘤的80％～85％。所有癌症患者中大约有2％～3％的为RCC患者，所有癌症相关死亡中有2％由RCC引发。国际癌症协会报道，RCC发病率呈上升趋势，每10年发病率上升2％。[0003]替西罗莫司(temsirolimus，如下所示)，化学名称：雷帕霉素42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]。由惠氏医药(现己合并到辉瑞医药)开发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物。最早于2007年5月在美国首先上市，商品名为剂型为注射剂，规格为1ml：25mg，用于治疗晚期肾细胞癌的一线治疗，同年，欧洲药品管理局(EMA)批准上市。mTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质。在体外研究中发现，替西罗莫司抑