一种尿苷5′-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109021049A(43)申请公布日2018.12.18(21)申请号201810615966.4(22)申请日2018.06.14(71)申请人扬子江药业集团北京海燕药业有限公司地址102206北京市昌平区生命园路16号申请人扬子江药业集团有限公司(72)发明人褚立军韩硕吴炎朱海燕陈东王建耀(74)专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人牛利民张奎燕(51)Int.Cl.C07H19/10(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种尿苷5′-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法(57)摘要本发明公开了一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，包括以下步骤：a.将尿苷5'-二磷酸二钠溶于水溶性有机溶剂与水的混合溶剂中，加入苯并咪唑，搅拌；b.控制温度为6℃～30℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，维持反应温度6℃～30℃并搅拌；c.将步骤b得到的反应混合物固液分离，得到类白色产品；d.干燥，得到尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠产品。本发明所述的生产工艺合理，操作简单，条件成熟，收率稳定，是一条具有广泛工业化前景的合成路线。CN109021049ACN109021049A权利要求书1/1页1.一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法，包括以下步骤：a.将尿苷5'-二磷酸二钠溶于水溶性有机溶剂与水的混合溶剂中，加入苯并咪唑，搅拌；b.控制温度为6℃～30℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，维持反应温度6℃～30℃并搅拌；c.将步骤b得到的反应混合物固液分离，得到类白色产品；d.干燥，得到尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠产品。2.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤a中所述水溶性有机溶剂选自二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、无水乙醇和二氧六环中的一种或几种，优选地，选自乙醇；所述混合溶剂中，所述水溶性有机溶剂在该混合溶剂中体积百分比为25％-75％，优选地，为30％、40％、50％、60％、或70％，更优选地为30％。3.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤a中所述混合溶剂的加入量为尿苷-5'-二磷酸二钠盐的3～7倍体积。4.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤a中所述尿苷-5'-二磷酸二钠与苯并咪唑当量比为1.0：1.1～1.0：1.3，优选地为1.0：1.1。5.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤b中所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与步骤a中所述尿苷-5'-二磷酸二钠盐摩尔比为：1.0：1.0～1.0：1.7，优选地为1.0：1.5。6.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤b中所述控制温度为6℃～10℃，所述反应温度为6℃～10℃。7.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤b中所述控制温度为20℃～30℃，所述反应温度为20℃～30℃。8.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤b中所述反应的时间为6h～7h。9.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤c中所述固液分离为离心式固液分离。10.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤d中所述干燥为将步骤c得到了类白色固体烘干，所述烘干的温度为35℃～40℃；所述烘干的时间为8h～10h。2CN109021049A说明书1/7页一种尿苷5′-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法技术领域[0001]本发明涉及医药化工技术领域，更具体地说，涉及一种尿苷5'-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法。背景技术[0002]地夸磷酸钠(P1，P4-二(5'-尿苷基)四磷酸四钠盐)(式Ⅱ)是由印斯拜尔公司(美国)研究开发，参天制药株式会社引入，用于治疗干眼症的滴眼液开发研究，并于2010年4月在日本获批上市地夸磷索滴眼液(规格：3％)。[0003][0004]原研印斯拜尔公司在中国专利CN1265114A公开了地夸磷索钠合成路线。其方法以尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)、尿苷三磷酸(UTP)及其盐为原料，与活化基团反应，制成活性尿苷磷酸酯化合物，再分别与尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)、尿苷三磷酸(UTP)及其盐、焦磷酸(PPi)反应，并经离子交换法分离纯化制得地夸磷索钠。该方法收率范围较广，且不稳定，不利于工业化生产应用。[0005]YAMASA酱油株式会社在中国专利CN1321163A中公开了一种地夸磷索钠的合成路线，其方法以尿苷一磷酸(UMP)为原料，与氯磷酸二苯酯(DPC)反应，制得活性磷酸酯，与焦磷酸(PPi)反应制得产物；该方法收率较低，而且产品中含有大量原料和副产物，分离