一种尿苷的合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113735926A(43)申请公布日2021.12.03(21)申请号202111074805.7(22)申请日2021.09.14(71)申请人江苏香地化学有限公司地址226400江苏省南通市如东县洋口化工聚集区(72)发明人于广张玮琪陈礼伟张剑曹昕(74)专利代理机构哈尔滨市阳光惠远知识产权代理有限公司23211代理人彭素琴(51)Int.Cl.C07H19/067(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称一种尿苷的合成工艺(57)摘要本发明公开了一种尿苷的合成工艺，属于有机合成技术领域。本发明以胞嘧啶核苷为主要原料，将胞嘧啶核苷与水混匀，控制温度10～60℃，分别加入亚硝酸试剂、无机酸或者有机酸后，保温反应1～10小时，原料小时后反应结束，反应完成后，控制pH1～4，减压浓缩得到尿苷浓缩液，再向尿苷浓缩液中滴入醇类溶剂，结晶得到产品尿苷。该工艺易于操作，反应彻底，反应速度快，大幅缩短了合成周期。此外，该工艺的转化率高达到90％以上、收率达80％以上，且纯度大于99.5％。CN113735926ACN113735926A权利要求书1/1页1.一种合成尿苷的方法，其特征在于，所述方法包括如下过程：将胞嘧啶核苷溶解在酸溶液中，配制得到胞苷的酸式盐溶液；将亚硝酸类试剂分散在水中，配制得到亚硝酸试剂溶液；然后，在反应容器中先加入水，控制温度为10～60℃，将配制的胞苷的酸式盐溶液和亚硝酸试剂溶液分别滴加入反应容器中，滴加完成后，混合体系保温反应；反应结束后，结晶纯化，获得尿苷。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，胞苷的酸式盐溶液中，胞嘧啶核苷与酸的摩尔比为1：(2‑5)。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，胞嘧啶核苷与亚硝酸类试剂的摩尔比为1：(1.5‑6)。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，混合体系中胞嘧啶核苷的浓度为10wt％‑20wt％。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，滴加时控制反应容器中的pH为3.5～4.5。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，结晶纯化使用的溶剂为醇类有机溶剂，包括如下任意一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，结晶纯化使用的溶剂相对胞嘧啶核苷的用量，为100‑1500mL/100g胞嘧啶核苷。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应结束后，控制反应体系的pH为1～5，然后在20～80℃下减压浓缩，脱除酸气后调pH5～7，继续浓缩，然后结晶纯化。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，酸溶液中酸包括无机酸和/或有机酸；其中无机酸选自如下任意一种或多种：盐酸，磷酸，硝酸，硫酸；有机酸选自醋酸和/或甲酸。10.根据权利要求1‑9任一项所述的方法，其特征在于，亚硝酸类试剂选自如下任意一种或多种：亚硝酸钠，亚硝酸钾，亚硝酸异戊酯。2CN113735926A说明书1/5页一种尿苷的合成工艺技术领域[0001]本发明具体涉及一种尿苷的合成工艺，属于有机合成技术领域。背景技术[0002]尿苷是一种药物，如抗巨型红血球贫血，治疗肝、脑血管、心血管等疾病，也是制造氟尿嘧啶(S‑FC)、脱氧核苷、碘苷(IDUR)、溴苷(BUDR)、氟苷(FUDR)等药物的主要原料。[0003]目前尿苷的主要生产方法有生物法发酵法，该方法工艺较为复杂，产出量较少；化学合成法主要为以尿嘧啶为原料经过乙酰化，缩合，水解，醇解，结晶几个步骤最终制备得到尿苷，该方法工艺路线较长，原料成本高，污染物多，对环境不够友好。发明内容[0004]针对现有技术存在的上述不足，本发明设计了一种合成工艺简单，合成转化率高，后处理方便，生产成本低的尿苷合成工艺。[0005]本发明是以胞嘧啶核苷(胞苷)为原料，配合特定的反应条件，经过一步重氮化反应，在水溶液中直接将胞苷转化成尿苷；然后适用特定的后处理提纯过程，获得纯度达99.5％以上的尿苷原料药产品。目前胞苷在国内已经实现大批量生产，供应充足，且价格便宜，因此，该工艺具备工业化生产的条件。[0006]本发明的目的是提供一种合成尿苷的方法，所述方法包括如下过程：[0007]将胞嘧啶核苷溶解在酸溶液中，配制得到胞苷的酸式盐溶液；将亚硝酸类试剂分散在水中，配制得到亚硝酸试剂溶液；然后，在反应容器中先加入水，控制温度为10～60℃，将配制的胞苷的酸式盐溶液和亚硝酸试剂溶液分别滴加入反应容器中，滴加完成后，混合体系保温反应；反应结束后，结晶纯化，获得尿苷。[0008]在本发明的一种实施方式中，胞苷的酸式盐溶液中，胞嘧啶核苷与酸的摩尔比为1：(2‑5)；具体可为1:3。[0009]在本发明的一种实施方式中，酸溶液中酸包