吡唑并嘧啶类化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109206426A(43)申请公布日2019.01.15(21)申请号201710548070.4(22)申请日2017.07.06(71)申请人上海复星星泰医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区自由贸易试验区哥白尼路150号2幢3楼(72)发明人刘学军李云飞程吉李春丽洪辉意陈晓冬(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人薛琦巨静(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称吡唑并嘧啶类化合物的制备方法(57)摘要本发明公开了一种吡唑并嘧啶类化合物的制备方法。本发明提供的吡唑并嘧啶类化合物的制备方法，包含以下步骤，有机溶剂中，在碱和水的作用下，将如式1所示化合物和如式2所示化合物进行如下所示的酰胺化反应，即可；所述的碱选自磷酸类钾盐、磷酸类钠盐、醋酸钠、醋酸钾、柠檬酸钠和柠檬酸钾中的一种或多种。该方法易于操作、反应条件温和、纯度好、收率高，更适于工业化生产。CN109206426ACN109206426A权利要求书1/2页1.一种如式3所示化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤，有机溶剂中，在碱和水的作用下，将如式1所示化合物和如式2所示化合物进行如下所示的酰胺化反应，即可；所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地为H、C1-3烷基或C1-3烷氧基；X1和X2各自独立地为卤素，所述X1和X2可相同或不同；所述的碱选自磷酸类钾盐、磷酸类钠盐、醋酸钠、醋酸钾、柠檬酸钠和柠檬酸钾中的一种或多种。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸类钾盐选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸钾中的一种或多种；和/或，所述磷酸类钠盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸钠中的一种或多种；和/或，所述卤素为氟、氯、溴或碘。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述如式2所示化合物和所述如式1所示化合物的摩尔比为1:1～3:1，优选1.2:1；和/或，所述有机溶剂为醚类溶剂，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和苯甲醚中的一种或多种；和/或，所述如式1所示化合物与所述有机溶剂的摩尔体积比为0.13mol/L～0.39mol/L，优选0.27mol/L；所述水与所述如式1所示化合物的摩尔比为0.5:1～3:1，优选2:1；和/或，所述碱与所述如式1所示化合物的摩尔比为0.5:1～4:1，优选1:1～3:1。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺化反应的温度为-20～30℃，优选5～15℃。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包含以下步骤，有机溶剂中，在碱和水的作用下，将所述如式2所示的化合物加入到所述如式1所示的化合物中，进行所述的酰胺化反应，即可；所述加入的方式优选滴加；或者，将所述如式2所示的化合物加入到所述碱、所述如式所示化合物和所述有机溶剂的混合溶液中，进行所述的酰胺化反应，即可；所述加入的方式优选滴加。6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，将如式1所示化合物和如式2所示化合物进行酰胺化反应时，将所述碱和水加入到所述如式1所示化合物、所述有机溶剂中，调整温度至-20～30℃，滴加所述如式2所示化合物，搅拌，即可；所述温度优选5～15℃。7.一种如式4所示化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)有机溶剂中，在碱和水的作用下，将如式1所示化合物和如式2所示化合物进行如下所示的酰胺化反应，即可；(2)溶剂中，碱的作用下，将步骤(1)中制备得到的式3所示化合物进行消除反应，即可；2CN109206426A权利要求书2/2页步骤(1)中的取代基定义、反应条件如权利要求1-6任一项所述；R1～R9及X的定义如权利要求1或2中所述。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为DBU和/或三乙胺；和/或，步骤(2)中所述溶剂为乙酸乙酯和/或醋酸异丙酯；和/或，所述如式1所示化合物和步骤(2)中所述溶剂的摩尔体积比为0.13mol/L～0.39mol/L；和/或，步骤(2)中所述碱和所述式3化合物的摩尔比为1:1～10:1，优选2.5:1；和/或，所述消除反应温度为-10～30℃，优选12～14℃；和/或，所述消除反应时间优选1～25小时，进一步优选7～8小时。9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述消除反应中还加入三氟乙酸钠。10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1和所述三氟乙酸钠的摩尔用量比为1:1～3:1，优选2:1。3CN109206426A说明书1/8页吡唑并嘧啶类化合物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及吡唑并嘧啶类化合物的制备方法。背景技术[0002]依鲁替尼