一种非布司他的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109320474A(43)申请公布日2019.02.12(21)申请号201811325594.8(22)申请日2018.11.08(71)申请人昆明源瑞制药有限公司地址650000云南省昆明市杨林工业开发区华狮路5号(72)发明人王高华徐春霞牛树伟朱兴正(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569代理人刘奇(51)Int.Cl.C07D277/56(2006.01)权利要求书1页说明书8页(54)发明名称一种非布司他的制备方法(57)摘要本发明提供了一种非布司他的制备方法，属于医药合成技术领域。本发明采用2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯为原料，经过异丁基化反应，氰基化反应和水解反应合成非布司他。本发明合成路线简单，且通过对每一步反应的产物进行后处理，及对粗产物进行精制除杂、调晶等处理，极大程度地提高产品纯度和收率、降低了成本，使操作更加简单合理，并且本发明提供的制备方法反应条件温和，能耗更低，更适合工业化生产。CN109320474ACN109320474A权利要求书1/1页1.一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷、无水碳酸钾和DMF混合进行异丁基化反应，反应完成后，将异丁基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后过滤，对所得滤饼进行洗涤和干燥，得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；(2)将所述2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、甲酸、盐酸羟胺和甲酸钠混合后进行氰基化反应，反应完成后，将氰基化反应液降温至0～10℃，加水淬灭反应后进行过滤和干燥，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；(3)将所述2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和有机溶剂混合后进行水解反应，反应完成后，将水解反应液降温至0～10℃，将降温后的水解反应液pH调节至2～3，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到非布司他粗品；(4)将所述非布司他粗品溶解于有机溶剂中进行加热回流，将回流液降至室温后进行过滤和干燥，将得到的固体产物进行重结晶，得到非布司他。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯、溴代异丁烷和无水碳酸钾的摩尔比为0.3～0.4:1:1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中异丁基化反应的温度为60～80℃，时间为5～8h。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯和盐酸羟胺的摩尔比为0.6～0.8:1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中氰基化反应的温度为50℃～100℃，时间为5～8h。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯和氢氧化钠的摩尔比为0.2～0.5:1。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的有机溶剂包括乙醇和/或四氢呋喃。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中水解反应的温度为40～50℃，时间为2～5h。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮；所述乙醇为体积分数为80％的乙醇溶液。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶具体为：将所述固体产物溶解于丙酮中，将所得溶液加热回流后趁热过滤，将滤液冷却至5～10℃，使晶体析出，然后过滤；所述加热回流的时间为1～3h。2CN109320474A说明书1/8页一种非布司他的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药合成技术领域，特别涉及一种非布司他的制备方法。背景技术[0002]痛风(Gout)是由于嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一种异质性疾病，尿酸盐(monosodiumurate，MSU)晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤的一组临床综合征，主要表现为反复发作性关节红、肿、热、痛与功能障碍，其中包括高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾引起慢性间歇性肾炎和尿酸结石的形成。非布司他可以用于治疗高尿酸血症，作用机制是非布司他为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸的合成产生降尿酸作用，同时非布司他也是黄嘌呤还原酶抑制剂，形成的药物-酶复合物及其稳定，降尿酸作用强。[0003]查阅文献和目前公开发