一种N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109369522A(43)申请公布日2019.02.22(21)申请号201811520301.1(22)申请日2018.12.12(71)申请人山东诚汇双达药业有限公司地址253100山东省德州市平原经济开发区北二环路西首路北山东诚汇双达药业有限公司(72)发明人王永广张涛赵忠贵樊可军王志刚李文保(51)Int.Cl.C07D215/50(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸辛可卡因中间体N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的一锅法制备方法。该方法采用2-羟基-4-羧基喹啉和氯化亚砜在DMF催化下合成2-氯喹啉-4-甲酰氯，反应液浓缩干，将上述产物直接在缚酸剂的条件下与N，N-二乙基乙二胺进行反应，得到N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，其液相纯度在99.9%以上，收率达到93%以上。此N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法具有生产周期短、操作简单、成本低、收率高、质量好的优点，更有利于工业化的生产。CN109369522ACN109369522A权利要求书1/2页1.一种N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，包括以下步骤:2-羟基-4-羧基喹啉和氯化亚砜在DMF催化下合成2-氯喹啉-4-甲酰氯，反应液浓缩干，将上述产物直接在缚酸剂的条件下与N，N-二乙基乙二胺进行反应，得到N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺。2.根据权利要求1所述的N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:(1)将氯化亚砜、DMF加入反应器中，搅拌下加入2-羟基-4-羧基喹啉，加热升温至回流，回流完降至室温；进行减压蒸除氯化亚砜（回收套用）；蒸除氯化亚砜后剩余为油状物或固体（高温为液体），加入二氯甲烷搅拌溶解，并加入活性炭脱色，过滤液留存；(2)将N，N-二乙基乙二胺、缚酸剂、二氯甲烷加入另一反应器中，并降温至-15-50℃；在-15-50℃条件下滴加步骤(1)所得的过滤液，滴加完毕进行保温反应，TLC法确认原料反应完毕，加入去离子水水洗并静置分层，有机层分出进行减压浓缩（回收二氯甲烷可套用），残留固体加入乙酸乙酯溶解后冰柜冷冻，冷冻物料抽滤，一次母液浓缩干后加入一定量的乙酸乙酯重结晶，合并湿品，烘干得到N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，液相纯度≥99.9%。3.根据权利要求1或2所述的N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述氯化亚砜可以用三氯氧磷、五氯化磷替代。4.根据权利要求2所述的N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，对2-羟基-4-羧基喹啉、氯化亚砜的重量比为1:1.5-15；DMF的使用量是2-羟基-4-羧基喹啉重量的0.1-100%。5.根据权利要求1或2所述的N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的二氯甲烷可用三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、二氯乙烷等代替。6.根据权利要求2所述的N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中N，N-二乙基乙二胺与2-羟基-4-羧基喹啉的质量比为0.6-10：1。7.根据权利要求1或2所述的N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的缚酸剂可以为三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠等无机及有机碱中的一种或多种。8.根据权利要求1所述的N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，乙酸乙酯可以用丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正庚烷、环己烷代替。9.根据权利要求1所述的N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，其特征在于，详细步如下:(1)将300g-600g氯化亚砜、0.5g-5gDMF加入反应瓶中，搅拌下加入100g2-羟基-4-羧基喹啉；加热升温至回流，回流2-6小时，回流完降至室温；80℃以下减压蒸除剩余氯化亚砜（回收套用）；蒸除氯化亚砜后的油状物或固体（高温为液体），加入200g-600g二氯甲烷搅拌溶解，TLC点板原料反应完毕；然后加入1g-10g白鹭A活性炭脱色，过滤液留存；(2)将60g-120gN，N-二乙基乙二胺、70g-150g缚酸剂、200g-500g二氯甲烷加入另一反应瓶中，并降温至-15-50℃；在-15-50℃