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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109574999A(43)申请公布日2019.04.05(21)申请号201710900167.7(22)申请日2017.09.28(71)申请人安徽省庆云医药股份有限公司地址230000安徽省合肥市双凤工业区双凤大道金川路南025号(72)发明人黄欢黄庆云李凯张宏远(74)专利代理机构合肥市长远专利代理事务所(普通合伙)34119代理人杨霞翟攀攀(51)Int.Cl.C07D405/06(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种匹伐他汀钙中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,包括如下步骤:(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯在催化剂作用下进行磺酰化反应得到(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯;然后与三巯基均三嗪在碱性催化剂作用下反应得到物质A;再经氧化剂作用氧化得到物质B;最后与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛在氢化钠催化下反应得到匹伐他汀钙中间体。本发明原料廉价易得,原子经济性好,绿色环保,反应条件温和可控,操作简单,纯化处理简单,适合工业化生产,立体选择性好,收率高,制备得到的匹伐他汀钙中间体纯度好。CN109574999ACN109574999A权利要求书1/2页1.一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯在催化剂作用下进行磺酰化反应得到(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯;然后与三巯基均三嗪在碱性催化剂作用下反应得到物质A;再经氧化剂作用氧化得到物质B;最后与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛在氢化钠催化下反应得到匹伐他汀钙中间体;其中,物质A、物质B、匹伐他汀钙中间体的结构式如下:2.根据权利要求1所述匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于,氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物、间氯过氧苯甲酸中的一种。3.根据权利要求1或2所述匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于,碱性催化剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。4.根据权利要求1-3任一项所述匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于,磺酰化反应的催化剂为三乙胺、二甲胺、二异丙胺、吡啶、咪唑中的至少一种。5.根据权利要求1-4任一项所述匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于,磺酰化的反应溶剂为二氯甲烷。6.根据权利要求1-5任一项所述匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于,制备物质A的反应溶剂为1,4-二氧六环;优选地,制备物质A的反应温度为60-110℃;优选地,制备物质A的反应时间为12-18h。7.根据权利要求1-6任一项所述匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于,制备物质B的反应温度为室温;优选地,制备物质B的反应时间为24-30h。8.根据权利要求1-7任一项所述匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于,制备匹伐他汀钙中间体的反应溶剂为四氢呋喃;优选地,制备匹伐他汀钙中间体的反应温度为-60至2CN109574999A权利要求书2/2页0℃;优选地,制备匹伐他汀钙中间体的反应时间为12-24h。9.根据权利要求1-8任一项所述匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于,(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与催化剂的摩尔比为1:1.2-2;优选地,(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.05-1.5。10.根据权利要求1-8任一项所述匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于,(4R-Cis)-6-对甲苯磺酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、三巯基均三嗪、碱性催化剂的摩尔比为3-3.15:1:3.3-4.5;优选地,当氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物时,物质A、四水钼酸铵、过氧化氢的摩尔比1:0.15:12-18;优选地,当氧化剂为间氯过氧苯甲酸时,物质A与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:12-18;优选地,物质B与氢化钠的摩尔比为1:3.6-6;优选地,物质B与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的摩尔比为1:3.15-4.5。3CN109574999A说明书1/7页一种匹伐他汀钙中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学物质制备技术领域,尤其涉及一种匹伐他汀钙中间体的制备方法。背景技术[0002]匹伐他汀钙的公开功能为降血脂药物(HMG-CoA还原酶抑制剂),是由日产化学与兴和株式会社两家公司共同