一种匹伐他汀钙中间体的一锅法制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113651802A(43)申请公布日2021.11.16(21)申请号202111224339.6(22)申请日2021.10.21(71)申请人天地恒一制药股份有限公司地址410331湖南省长沙市长沙国家生物产业基地康天路109号(72)发明人王兴斌高勋王永明曾伟强(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人夏菁(51)Int.Cl.C07D405/06(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图2页(54)发明名称一种匹伐他汀钙中间体的一锅法制备方法(57)摘要本发明提供了一种匹伐他汀钙中间体的一锅法制备方法，包括以下步骤：S1）将3‑溴甲基‑2‑环丙基‑4‑(4'‑氟苯基)喹啉和三苯基膦在有机溶剂中进行反应，得到鏻盐；S2）向体系中加入碱性化合物和(4R‑cis)‑6‑醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯进行反应，得到式Ⅱ所示匹伐他汀钙中间体。本发明采用一锅法制备式Ⅱ所示匹伐他汀钙中间体，缩短了生产时间与清洁时间，同时原料易得成本低，反应条件温和，后处理简单，可以减少离心对产品的流失，提高产率，达到总收率70%~80%，纯度99%以上，更适宜工业化大规模生产。CN113651802ACN113651802A权利要求书1/1页1.一种匹伐他汀钙中间体的一锅法制备方法，包括以下步骤：S1）将3‑溴甲基‑2‑环丙基‑4‑(4'‑氟苯基)喹啉和三苯基膦在有机溶剂中进行反应，得到鏻盐；S2）向体系中加入碱性化合物和(4R‑cis)‑6‑醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯进行反应，得到式Ⅱ所示匹伐他汀钙中间体；所述步骤S2）中的碱性化合物选自三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、二（三甲基硅基）氨基钠、二（三甲基硅基）氨基锂、二（三甲基硅基）氨基钾、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯中的一种或几种的混合物；。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1）中反应的温度为10~80℃；反应的时间为1~10h。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1）中的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4‑二氧六环、N‑甲基吡咯烷酮、1,3‑二甲基‑2‑咪唑啉酮中的一种或几种的混合物。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1）中所述3‑溴甲基‑2‑环丙基‑4‑(4'‑氟苯基)喹啉与所述三苯基膦的摩尔比为1:1.01~1.7。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1）反应结束后，不进行淬灭和分离，直接进行步骤S2）。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2）中反应的温度为0~70℃；反应的时间为0.5~11h。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3‑溴甲基‑2‑环丙基‑4‑(4'‑氟苯基)喹啉和碱性化合物的摩尔比为1：（1.1~5）。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3‑溴甲基‑2‑环丙基‑4‑(4'‑氟苯基)喹啉和(4R‑cis)‑6‑醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的摩尔比为1：（1.05~1.8）。9.根据权利要求1‑8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2）反应结束后，在反应体系中加水淬灭反应，然后加入有机溶剂萃取，有机相浓缩并用重结晶溶剂进行析晶，得到匹伐他汀钙中间体纯品。2CN113651802A说明书1/8页一种匹伐他汀钙中间体的一锅法制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种匹伐他汀钙中间体的一锅法制备方法。背景技术[0002]匹伐他汀钙（PitavastatiCalcium，式Ⅰ化合物）是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG‑CoA还原酶抑制剂，由于其临床试验数据显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”，根据报道的数据显示匹伐他汀钙降脂效果非常好，是迄今为止最强的降脂药物。他汀类药物的作用机制为3‑羟基‑3‑甲基‑戊二酰辅酶A（HMG‑CoA）还原抑制剂，可竞争性地抑制HMG‑CoA还原酶的活性。最近的研究也发现，他汀类药物不仅能明显降低血脂，而且还能保护心血管功能。[0003](4R,6S)‑6‑[[(1E)‑2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉基]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯（式Ⅱ化合物）是合成匹伐他汀钙的关键中间体。[0004]现有文献报道合成匹伐他汀钙中间体Ⅱ(4R,6S)‑6‑[[(1E)‑2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉基]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法中要么使用到危险物料，要么存