一种匹伐他汀钙中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109574998A(43)申请公布日2019.04.05(21)申请号201710897461.7(22)申请日2017.09.28(71)申请人安徽省庆云医药股份有限公司地址230000安徽省合肥市双凤工业区双凤大道金川路南025号(72)发明人黄欢黄庆云李凯张宏远(74)专利代理机构合肥市长远专利代理事务所(普通合伙)34119代理人杨霞翟攀攀(51)Int.Cl.C07D405/06(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种匹伐他汀钙中间体的合成方法(57)摘要本发明公开了一种匹伐他汀钙中间体的合成方法，包括如下步骤：2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基与三巯基均三嗪在氢氧化钠催化下反应得到物质A；然后经氧化剂作用氧化得到物质B；再与(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在氢化钠催化下反应得到匹伐他汀钙中间体。本发明原料廉价易得，路线新颖，原子经济性好，绿色环保，反应条件温和可控，操作方便简单，纯化处理简单，适合工业化生产，立体选择性好，收率高，制备得到的匹伐他汀钙中间体纯度好。CN109574998ACN109574998A权利要求书1/2页1.一种匹伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基与三巯基均三嗪在氢氧化钠催化下反应得到物质A；然后经氧化剂作用氧化得到物质B；再与(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在氢化钠催化下反应得到匹伐他汀钙中间体；其中，物质A、物质B、匹伐他汀钙中间体的结构式如下：2.根据权利要求1所述匹伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物、间氯过氧苯甲酸中的一种。3.根据权利要求1或2所述匹伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，制备物质A的反应溶剂为醇类溶剂。4.根据权利要求1-3任一项所述匹伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，制备物质A的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种。5.根据权利要求1-4任一项所述匹伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，制备物质A的反应温度为10-50℃；优选地，制备物质A的反应时间为12-18h。6.根据权利要求1-5任一项所述匹伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，制备物质B的反应温度为室温；优选地，制备物质B的反应时间为24-30h。7.根据权利要求1-6任一项所述匹伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，制备匹伐他汀钙中间体的反应溶剂为四氢呋喃；优选地，制备匹伐他汀钙中间体的反应温度为-60至2CN109574998A权利要求书2/2页0℃；优选地，制备匹伐他汀钙中间体的反应时间为12-24h。8.根据权利要求1-7任一项所述匹伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-溴甲基、三巯基均三嗪、氢氧化钠的摩尔比为3-3.5：1：3.3-4.5。9.根据权利要求1-8任一项所述匹伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，当氧化剂为四水钼酸铵和过氧化氢的混合物时，物质A、四水钼酸铵、过氧化氢的摩尔比1：0.15：12-18；优选地，当氧化剂为间氯过氧苯甲酸时，物质A与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：12-18。10.根据权利要求1-9任一项所述匹伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，物质B与氢化钠的摩尔比为1：3.6-6；优选地，物质B与(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的摩尔比为1：3.15-4.5。3CN109574998A说明书1/6页一种匹伐他汀钙中间体的合成方法技术领域[0001]本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种匹伐他汀钙中间体的合成方法。背景技术[0002]匹伐他汀钙的公开功能为降血脂药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)，是由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于他汀类药物，主要通过对一种叫作HMG-CoA还原酶的肝脏酶的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此改善升高后的血胆固醇水平，主要用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症患者，其降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物。因此研究匹伐他汀钙的合成路线具有重要意义。[0003]6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是匹伐他汀钙的关键中间体，目前常用的匹伐他汀钙合成路线中大都需要合成此中间体。[0004]经过对现有的技术检索发现，目前主流的匹伐他汀钙合成路线主要有以下几条：[0005]合成路线一，专利EP3040