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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111646955A(43)申请公布日2020.09.11(21)申请号201910160437.4(22)申请日2019.03.04(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276005山东省临沂市红旗路209号(72)发明人张贵民李振宇孙晓雷(51)Int.Cl.C07D295/088(2006.01)权利要求书1页说明书8页(54)发明名称一种制备博舒替尼中间体的方法(57)摘要本发明提供了一种制备博舒替尼中间体的方法。所述方法包括步骤:A:将SM-1,1-溴-3-氯丙烷,缚酸剂加入反应溶剂中,控温至反应结束,反应液趁热过滤,所得滤液备用;B:将N-甲基哌嗪加入步骤A所得滤液中,反应结束,留滤液;C:将Pd/C加入步骤B所得滤液中通氢气,反应结束,过滤,滤液备用;D:将原甲酸三乙酯、化合物1加入步骤C所得滤液,反应结束,加入丙酮析出固体,所得滤饼真空干燥后即为目标产品式(Ⅱ)化合物。与现有技术相比,本发明反应条件温和、操作连续,后处理简便,缩短生产周期,产品的纯度及收率均较高,适合工业化放大生产。CN111646955ACN111646955A权利要求书1/1页1.一种制备博舒替尼中间体的方法,其特征在于,通过SM-1、1-溴-3-氯丙烷、N-甲基哌嗪以及化合物1反应得到目标产物式(II)化合物;2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,该方法具体步骤如下,A:将SM-1,1-溴-3-氯丙烷,缚酸剂加入反应溶剂中,控温至反应结束后,反应液趁热过滤,所得滤液备用;B:将N-甲基哌嗪加入步骤A所得滤液中,控温至反应结束后,反应液趁热过滤,所得滤液备用;C:将Pd/C加入步骤B所得滤液中,常压通入氢气,控温至反应结束后,滤除Pd/C,所得滤液备用;D:将原甲酸三乙酯、化合物1加入步骤C所得滤液中,控温至反应结束后,反应液降至室温,加入丙酮析出固体,继续搅拌析晶后,抽滤,将所得滤饼真空干燥后即为目标产品式(II)化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤A所述溶剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或两种。4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤A中所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠中的一种或两种。5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤A所述的SM-1、缚酸剂、1-溴-3-氯丙烷反应的摩尔比为1:1.8~2.2:1.5~2.0。6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤A所述的SM-1与反应溶剂的质量体积比为1:8~15,g/mL。7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤B所述的SM-1与N-甲基哌嗪反应的摩尔比为1:1.8~2.4。8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤D所述的SM-1与原甲酸三乙酯、化合物1反应的摩尔比为1:1.6~2.4:0.7~1.2。9.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤D中所述的最终反应液体积与丙酮的体积比为1:3~5。10.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤A中所述的反应温度为60~100℃;步骤B中所述的反应温度为70~100℃;步骤C中所述的反应温度为20~50℃;步骤D中所述的反应温度为75~100℃。2CN111646955A说明书1/8页一种制备博舒替尼中间体的方法技术领域[0001]本发明属于医药合成技术领域,具体涉及一种制备博舒替尼中间体的方法,背景技术[0002]博舒替尼(Bosutinib),化学名为4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物,由美国惠氏制药(WyethPharmaceuticals)公司研发,是一种强效的蛋白激酶Scr/Ab1双重抑制剂,本品在细胞内与底物竞争,抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)磷酸化,阻断肿瘤细胞信号的转导,从而抑制肿瘤细胞生长,诱导其调亡。2010年9月经欧盟批准用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)。2012年9月4日,该药经美国FDA批准上市,商品名为Bosulif。本品为口服片剂,主要用于对包括伊马替尼(Imatinib)在内的其他治疗不耐受或有抵抗性的慢性期、加速期或急变期Ph染色体阳性CML患者。其CAS号为380843-75-4,化学结构如下所示:[0003][0004]有关博舒替尼制备方法的研究已经有较多文献报道,如专利CN100354263C,US20030212276A1,CN101792416B,WO2015198249A1,WO2009149622A1,CN104876865A及文献Bioorg.Med.Chem.Lett.