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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109678849A(43)申请公布日2019.04.26(21)申请号201910041528.6(22)申请日2019.01.16(71)申请人北京悦康科创医药科技股份有限公司地址北京市大兴区北京经济技术开发区景园街6号2号楼四层(72)发明人宋更申王福泉肖佳普张婷婷(74)专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人王文君陈征(51)Int.Cl.C07D405/14(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种抗癌药物的制备方法(57)摘要本发明涉及一种抗癌药物的制备方法。所述抗癌药物为Crenolanib,其制备方法包括:以2-氯-8-羟基喹啉为原料,经过三氟甲磺酰氯反应后,缩合、脱水、脱氯化氢、脱保护,即得。与现有Crenolanib生产工艺比较,本发明所述的制备方法具有流程简易,纯度高,收率高,流程短,物料易得价廉,成本低,操作安全等特点,更有利于工业化生产。为大量生产该药及结构类似的药物提供技术保障。CN109678849ACN109678849A权利要求书1/1页1.一种Crenolanib的制备方法,其特征在于,包括:以2-氯-8-羟基喹啉为原料,经过三氟甲磺酰氯反应后,缩合、脱水、脱氯化氢、脱保护,即得。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,包括:(1)2-氯-8-羟基喹啉与三氟甲磺酰氯在溶剂中反应,得到中间体I;(2)中间体I与哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在溶剂中缩合反应,得到中间体II;(3)3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与5-羟基苯并咪唑发生脱水反应,得到中间体III;(4)中间体II与中间体III在溶剂中发生脱氯化氢反应,生成中间体IV;(5)中间体IV在乙醇钠作用下发生脱保护,得到目标产物V。3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述溶剂为DMF、DMSO、乙腈、MDI、六甲基磷酰三胺中的一种或几种混合,优选DMF。4.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述2-氯-8-羟基喹啉与三氟甲磺酰氯摩尔比为1(1~1.2),优选为1:1.1;和/或,所述反应温度为25~30℃。5.根据权利要求2-4任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述2-氯-8-三氟甲磺酸基喹啉与哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:(1~1.2),优选为1:1.05;和/或,步骤(2)中,所述反应溶剂为氯苯、甲苯或二甲苯,优选为甲苯。6.根据权利要求2-5任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述反应温度为80℃~100℃。7.根据权利要求2-6任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与5-羟基苯并咪唑摩尔比为1:(1~1.2),以1:1为优。8.根据权利要求2-7任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,回流温度为60~70℃。9.根据权利要求2-8任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述反应溶剂为甲苯、氯苯或二甲苯,优选甲苯;和/或,所述反应温度为80~100℃。10.根据权利要求2-9任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(5)中,所述中间体IV与乙醇钠摩尔比为1:(1.2~2),以1:1.4为优;和/或,所述反应温度为78~80℃。2CN109678849A说明书1/6页一种抗癌药物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化合物的制备,具体涉及一种抗癌药物的制备方法。背景技术[0002]Crenolanib,作为一种有效的治疗肿瘤的药物,其结构式如下:[0003][0004]Crenolanib是一种有效的、选择性PDGFRα/β抑制剂,能够抑制对imatinib耐药的PDGFRα激酶(D842I,D842V,D842Y,D1842-843IM,和缺失I843)活性;可用于多种癌症的治疗,包括急性髓性白血病、胃肠道间质瘤、胶质瘤和非小细胞肺癌等方面。[0005]由于该药物有良好的治疗前景,现有技术已对该药物的合成进行了大量研究。其中WO2004/113322中合成该化合物的路线如下:[0006][0007][0008]WO2004/020431的相关合成路线如下:3CN109678849A说明书2/6页[0009][0010][0011]然而上述路线中存在以下缺陷:[0012](1)3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯得到相应的磺酸酯,虽然提高了反应活性,但是由于对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯为有刺激性的化工原料,而且生成的磺酸酯是药学领域已经验证过的遗传毒性物料,可能会对终产品的质量,带来潜在的隐患;[0013](2)缩合阶段使用了价格昂贵的三(二亚苄基丙酮)合二钯,且收率并不