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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109694354A(43)申请公布日2019.04.30(21)申请号201910137484.7(22)申请日2019.02.25(71)申请人南京哈柏医药科技有限公司地址210033江苏省南京市栖霞区仙林大学城纬地路9号F6栋1009室(72)发明人崔家乙赵兵艾杨保郭鑫(74)专利代理机构南京众联专利代理有限公司32206代理人卢倩(51)Int.Cl.C07D239/38(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法(57)摘要本发明属于有机合成技术领域,特别涉及一种4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,以乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐为主原料,以氢氧化钠做碱,乙醇-水为反应溶剂,环合制备中间体;以乙醇和水的混合液反应溶剂,即保证了原料的溶解性,又使得氢氧化钠可以完全溶解,有利于反应的进行,避免了丁基锂等危险物,使得反应原料成本及产能大大提升;中间体以甲苯为溶剂、氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂,合成4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯;以甲苯为反应溶剂,大大降低了氯代试剂的用量,即使得反应安全性大大提高,又降低了成本,简化了后处理的操作;以氯化亚砜和三氯氧磷为混合氯代试剂,使得反应的收率有较大幅度的提升。CN109694354ACN109694354A权利要求书1/1页1.4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤1,以乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐为主原料,以氢氧化钠做碱,乙醇-水为反应溶剂,环合制备中间体;步骤2,步骤1所述中间体以甲苯为溶剂、氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂,在催化剂的作用下,合成4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯。2.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于,所述步骤1中,反应溶剂中乙醇和水的质量比为5:6.5。3.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于,所述步骤1中,乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐、氢氧化钠的质量比为:1.16-1.26:1.0:051-0.61。4.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于,所述步骤1中,制备中间体的反应温度为65-70℃,反应时间为1.5-2h。5.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于,所述步骤1的后处理方法为:将反应液趁热倒入冰水中,搅拌后离心,将所得固体干燥。6.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于,步骤2所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF),所述N,N-二甲基甲酰胺与步骤1所述中间体的质量比为:0.05-0.10:1.0。7.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于,所述步骤2中,步骤1所述中间体、氯化亚砜、三氯氧磷的质量比为:1.0:0.33-0.39:0.45-0.49。8.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于,所述步骤2的反应温度为55-60℃。9.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,其特征在于,所述步骤2的后处理方法为:反应液降至室温,分批倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和碳酸钠溶液调pH至8,分液,收集有机相;依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤,活性炭脱色.,过滤、干燥,减压浓缩干,再加石油醚,15-20℃搅拌1h,析出固体。抽滤,滤饼用石油醚淋洗、红外灯烘干。2CN109694354A说明书1/5页4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域,特别涉及一种4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法。背景技术[0002]4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯是一类重要的化学中间体,被广泛地应用于农药、医药、生物等方面。例如合成治疗男性ED特效药西地那非、他达那非等;可用于合成农药化学杀菌剂、除草剂,如丙酯草醚、双草醚等;合成治疗肿瘤药物的极光激酶抑制剂、治疗多种疾病的受体拮抗剂、如内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂。[0003]在现有的技术中,4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法较多,如CN104496913A、WO2008129380、WO2006071940、CN108101853A等,多为两步合成法。以乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐等为主原料,合成中间体。中间体再经三氯氧磷氯代,合成最终产品。现有的合成工艺,存在很多问题。第一步环合,以乙醇为溶剂,以乙醇钠或固体氢氧化钠为碱,合成目标中间体。在此步骤中,