一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110452180A(43)申请公布日2019.11.15(21)申请号201910554931.9(22)申请日2019.06.25(71)申请人南京普锐达医药科技有限公司地址211500江苏省南京市六合区化学工业园区宁六路606号A幢333室(72)发明人王小波(74)专利代理机构南京众联专利代理有限公司32206代理人刘趁新(51)Int.Cl.C07D239/42(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法(57)摘要本发明公开了一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，先将发烟硝酸、浓硫酸和乳清酸反应制得硝基乳清酸，再将制得的硝基乳清酸和乙醇混合，于室温下滴加浓硫酸，得硝基乳清酸乙酯，将硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷和有机碱反应得2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，最后将2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，鈀碳和氧化镁混合，加入四氢呋喃中进行反应制得终产物，本发明以市售乳清酸为原料，经过硝化，酯化，氯化及还原反应生成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯，本发明工艺操作方便，操作简单，反应温和，污染小，并且制得的嘧啶收率和纯度高，环境污染小，本发明制得的2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯可用于大规模生产。CN110452180ACN110452180A权利要求书1/1页1.一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，其特征在于：该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：1）将发烟硝酸、浓硫酸和乳清酸按重量比1:1-5:2-5混合后进行反应，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸；2）将硝基乳清酸和乙醇按重量比1:8-12混合好，于室温下滴加浓硫酸，浓硫酸与硝基乳清酸重量比为1:0.5-2，然后升温到70-80℃回流反应，反应结束后降至室温，过滤，得硝基乳清酸乙酯；3）将硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:3-7混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯；4）将2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，鈀碳和氧化镁按重量比1:0.1-1:0.1-0.4，加入10-25倍体积的四氢呋喃中进行反应，反应结束后过滤，滤液蒸干得粗品，柱层析得产品。2.根据权利要求1所述的一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，其特征在于：所述步骤1）中将发烟硝酸和浓硫酸混合,外部用冰水冷却，5-25℃下分批加入乳清酸，加完室温搅拌1小时，然后加热到30-60℃反应3-6小时。3.根据权利要求1所述的一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，其特征在于：所述步骤2）中升温回流反应时间为16-24小时。4.根据权利要求1所述的一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，其特征在于：所述步骤3）中加水淬灭为向除去三氯氧磷的混合物中倒入5倍三氯氧磷数量的碎冰并搅拌2小时。5.根据权利要求1所述的一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，其特征在于：所述步骤4）中的反应条件为常压下加氢反应7-10小时。6.根据权利要求1所述的一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环（5,4,0）十一碳烯-7，二环【4.3.0】-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或几种的混合。2CN110452180A说明书1/4页一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法技术领域[0001]本发明属于医药中间体领域，具体为一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法。背景技术[0002]嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一，嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上，因此，开发及优化此类化合物的制备工艺，有着重要的意义，但是现有技术中，医药中间体的合成路线长，收率低，并且毒性大，对环境的污染比较严重。[0003]本发明中主要用于合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的医药中间体，2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯是一种新的医药中间体，合成路线短，操作简单，收率高，并且对环境无污染。发明内容[0004]本发明的目的在于提供一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，以解决上述背景技术中提出的合成路线长，收率低，环境污染严重