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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109824602A(43)申请公布日2019.05.31(21)申请号201910137490.2(22)申请日2019.02.25(71)申请人南京哈柏医药科技有限公司地址210033江苏省南京市栖霞区仙林大学城纬地路9号F6栋1009室(72)发明人崔家乙汪金柱崔松锐任勇杰(74)专利代理机构南京众联专利代理有限公司32206代理人卢倩(51)Int.Cl.C07D239/38(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法(57)摘要本发明属于有机合成技术领域,特别涉及一种4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法,以2-硫脲嘧啶为原料,硫酸二甲酯为甲基化试剂,氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂,经甲基化、氯代,合成4-氯-2-甲硫基嘧啶;以硫酸二甲酯为甲基化试剂,取代溴甲烷或碘甲烷,增加了反应的安全性,降低了成本;以氢氧化钠为碱,取代甲醇钠或是丁基锂,增加了反应的安全性,降低了成本;以甲苯为反应溶剂,大大降低了氯代试剂的用量,即使得反应安全性大大提高,又降低了成本,简化了后处理的操作;以氯化亚砜和三氯氧磷为混合氯代试剂,使得反应的收率有较大幅度的提升。CN109824602ACN109824602A权利要求书1/1页1.4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤1,以2-硫脲嘧啶为原料,硫酸二甲酯为甲基化试剂,制得2-甲硫基嘧啶-4-酮;步骤2,以氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂,与所述2-甲硫基嘧啶-4-酮反应,合成4-氯-2-甲硫基嘧啶。工艺路线如下:2.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述步骤1以氢氧化钠为碱,水作为溶剂。3.如权利要求2所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述步骤1中,2-硫脲嘧啶、氢氧化钠、硫酸二甲酯的质量比为:1.0:0.6-0.85:1.0-1.4。4.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述步骤1的反应温度为15-25℃。5.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述步骤1的后处理步骤为:反应液用6mol/L稀盐酸调pH至1-2,降温至20℃左右,搅拌0.5h,抽滤,滤饼水洗、干燥。6.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述步骤2中,以甲苯作为溶剂,N,N-二甲基甲酰胺为催化剂。7.如权利要求6所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述N,N-二甲基甲酰胺、2-甲硫基嘧啶-4-酮质量比为:0.04-0.06:1.0。8.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述步骤2中,2-甲硫基嘧啶-4-酮、氯化亚砜、三氯氧磷的质量比为:1.0:0.6-0.9:0.6-0.9。9.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述步骤2的反应温度为75-80℃。10.如权利要求1所述的4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述步骤2的后处理步骤为:反应液降至室温,将其缓慢倒入水中,然后以乙酸乙酯萃取,有机相用饱和碳酸钠调pH至弱碱,洗涤、干燥、60-65℃减压浓缩,得液体粗品,再采用油泵精馏。2CN109824602A说明书1/4页4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域,特别涉及一种4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法。背景技术[0002]4-氯-2-甲硫基嘧啶是一类重要的化学中间体,被广泛地应用于农药、医药、生物等方面。例如可用于合成农药化学杀菌剂、除草剂,如丙酯草醚、双草醚等;合成治疗肿瘤药物的极光激酶抑制剂、治疗多种疾病的受体拮抗剂、如内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂。[0003]在现有的技术中,4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法较多,如US4199583、US5149357、CN1343665A、CN104496913A等,多分为两步。以2-硫脲嘧啶为主原料,经溴甲烷或碘甲烷为甲基化试剂,制备中间体。中间体再经三氯氧磷氯代,合成最终产品。现有的合成工艺,存在很多问题。第一步甲基化,溴甲烷是气体,使用和运输都很麻烦,且反应时温度不能高,否则原料挥发严重,使得成本上升且存在极大安全隐患。碘甲烷是低沸点液体,分子量大,使得原料的使用率很低,且该化合物为剧毒品,使用和运输中危险性很大。甚至在合成过程中使用了危险易燃物丁基锂等为碱。第二步氯代,以三氯氧磷为反应原料和溶剂,三氯氧磷的使用量过大,导致后续处理压力太大,三废很多,且时间加成后产品会分解变质,收率不高。发明内容[0004]本发明解决现有技术中存在的上述技术问题,提供一种4-氯-2-甲硫基嘧啶的合