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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109705003A(43)申请公布日2019.05.03(21)申请号201910071779.9(22)申请日2019.01.25(71)申请人湖北中牧安达药业有限公司地址435400湖北省黄冈市武穴市永宁大道东119号(72)发明人徐金雷麻红利王峥张胜强刘润峰(74)专利代理机构北京辰权知识产权代理有限公司11619代理人肖文文(51)Int.Cl.C07C315/04(2006.01)C07C317/48(2006.01)权利要求书3页说明书5页附图1页(54)发明名称一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法(57)摘要一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法,从L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的左旋光体出发,消旋制备DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。采用购买或自制的氢氧化铜、碱式碳酸铜、氧化铜中的一种或几种作为含铜试剂,在溶液中生成甘氨酸铜,在低碱性条件下,和L-乙酯经过醛化,通过可逆反应的平衡体系,实际产生消旋效果,大部分生成DL-对甲砜基苯丝氨酸铜。把生成的消旋铜盐再经酯化就可以生成DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯,即DL-乙酯。收率在60%--80%。CN109705003ACN109705003A权利要求书1/3页1.一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法,该消旋方法是指使L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯消旋制备得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯的方法,其特征是由下述步骤组成:1)准备步骤:取一四口瓶A,放入甘氨酸重量6-12倍的去离子水,先加入甘氨酸,在40℃下搅拌直至完全溶解,将铜试剂缓慢逐渐加入到四口瓶B之中,并以2-10r/s的速度搅拌,直至全部铜试剂溶解,保持40℃下搅拌至少20-40min;所述铜试剂为氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种;且所加入铜试剂的物质的量至少是使得甘氨酸全部转化为甘氨酸铜的量的1.2-1.5倍以上;2)酸碱度调节步骤:保持四口瓶A在40℃下,以2-10r/s的速度搅拌20-40min,加入L-乙酯,用pH计实时检测体系pH值,用碱液调节体系pH值在8-10之间;搅拌20-40min;3)连续消旋步骤:将四口瓶A内混合物加热至50-80℃之间的某恒定温度并保持,保持2-10r/s的速度搅拌;并每隔10min观察一次,当pH值降至8.5以下时,滴加若干滴碱液直至实时监测的pH值回到8.5或以上;反应4-10h,将混合物抽滤,再用100ml去离子水和100ml乙醇反复洗涤多次,减压烘干,得到DL-对甲砜基苯丝氨酸铜;所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种,或者几种按照任意比例混合,碱液溶于去离子水中,碱物质的氢氧根总浓度在0.1-0.01mol/L之间;铜试剂折合的铜的物质的量:L-乙酯:甘氨酸摩尔比=4-10:8-12:1-6;4)DL-酯制备步骤:将步骤(3)所得的DL-对甲砜基苯丝氨酸铜在过量的乙醇硫酸溶液中反应,在经过酯化、回收硫酸铜、结晶、除铜脱色,得到不旋光的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯。2.如权利要求所述的一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法,其特征在于,方法具体为:1)准备步骤:取一四口瓶A,放入甘氨酸重量8倍的去离子水,先加入甘氨酸,在40℃下搅拌直至完全溶解,将铜试剂缓慢逐渐加入到四口瓶B之中,并以5r/s的速度搅拌,直至全部铜试剂溶解,保持40℃下搅拌至少25min;所述铜试剂为氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种;且所加入铜试剂的物质的量至少是使得甘氨酸全部转化为甘氨酸铜的量的1.3倍;2)酸碱度调节步骤:保持四口瓶A在40℃下,以5r/s的速度搅拌25min,加入L-乙酯,用pH计实时检测体系pH值,用碱液调节体系pH值在8-9之间;搅拌25min;3)连续消旋步骤:将四口瓶A内混合物加热至50-65℃之间的某恒定温度并保持,保持5r/s的速度搅拌;并每隔10min观察一次,当pH值降至8.5以下时,滴加若干滴碱液直至实时监测的pH值回到8.5或以上;反应4-7h,将混合物抽滤,再用100ml去离子水和100ml乙醇反复洗涤多次,减压烘干,得到DL-对甲砜基苯丝氨酸铜;所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种,或者几种按照任意比例混合,碱液溶于去离子水中,碱物质的氢氧根总浓度在0.1-0.04mol/L之间;铜试剂折合的铜的物质的量:L-乙酯:甘氨酸摩尔比=6:9:3;2CN109705003A权利要求书2/3页4)DL-酯制备步骤:将步骤(3)所得的DL-对甲砜基苯丝氨酸铜在过量的乙醇硫酸溶液中反应,在经过酯化、回收硫酸铜、结晶、除铜脱色,得到不旋光的DL-对甲