一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115677546A(43)申请公布日2023.02.03(21)申请号202211712279.7(22)申请日2022.12.30(71)申请人山东国邦药业有限公司地址261108山东省潍坊市滨海区先进制造产业园香江西一街02131号院内申请人国邦医药集团股份有限公司(72)发明人赵肖泽孙瑞南董真奇(74)专利代理机构威海恒誉润达专利代理事务所(普通合伙)37260专利代理师郭莹(51)Int.Cl.C07C315/04(2006.01)C07C315/06(2006.01)C07C317/48(2006.01)C07D303/48(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图2页(54)发明名称一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法(57)摘要本发明提供了一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，采用全新的合成路线，以对甲砜基苯甲醛、氯乙酸乙酯为原料，经手性催化反应形成手性环氧物，手性环氧物与α‑苯乙胺经开环反应、还原反应脱掉苯乙烷后合成D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯，该方法生产工艺简单，反应条件温和，产品收率高，原料安全环保，无废水以及硫化氢等剧毒性废气产生，降低了环境污染，环境友好，属于有机化工技术领域。CN115677546ACN115677546A权利要求书1/1页1.一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将对甲砜基苯甲醛和氯乙酸乙酯加入到乙醇中，再加入DBU催化剂，然后滴加乙醇钠，滴加结束后升温保温进行催化反应，反应结束后冷却、分离，得到(2S,3R)‑3‑[4‑(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷‑2‑甲酸乙酯；（2）将(2S,3R)‑3‑[4‑(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷‑2‑甲酸乙酯加入到乙醇中，再加入α‑苯乙胺，然后升温至50‑70℃保温进行开环反应，开环反应结束后加入Pd/C催化剂，充入氢气，继续升温至90‑105℃进行还原反应，还原反应结束后降至室温，过滤，滤液减压回收溶剂和副产物，得到粗品D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯；（3）将粗品D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯加入到水中，滴加硫酸，待硫酸溶解后加入活性炭进行脱色，脱色结束后过滤，滤液使用液碱中和，再次过滤，滤出的固体烘干，得到成品D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯。2.根据权利要求1所述的一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，对甲砜基苯甲醛、氯乙酸乙酯、DBU、乙醇钠与α‑苯乙胺的摩尔比为1:1.1:0.005:1.25:1.02。3.根据权利要求1所述的一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，步骤（1）中，催化反应的温度为30‑50℃，时间为5‑6h。4.根据权利要求1所述的一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，步骤（1）中，冷却温度为5‑10℃。5.根据权利要求1所述的一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，步骤（2）中，开环反应的时间为2‑4h。6.根据权利要求1所述的一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，Pd/C为10%Pd/C，对甲砜基苯甲醛与10%Pd/C的重量比为1:0.01。7.根据权利要求1所述的一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，步骤（2）中，充入氢气的压力为3‑5Mpa。8.根据权利要求1所述的一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，步骤（2）中，还原反应的时间为1.5h。2CN115677546A说明书1/6页一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法技术领域[0001]本发明属于有机化工技术领域，涉及一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法。背景技术[0002]氟苯尼考是20世纪70年代美国先灵葆雅公司研制的一种兽用抗菌药，用于敏感细菌所致的猪、鸡及鱼的细菌性疾病，尤其对呼吸系统感染和肠道感染疗效显著，是氯霉素的替代药，解决了氯霉素抑制骨髓造血的副作用，该药具有用药剂量小、抗菌谱广、安全性高的特点，应用范围广泛，近年来，人们对其的需求量正在逐年增加。[0003]D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯（简称D‑乙酯）为氟苯尼考的关键中间体，目前主流的D‑乙酯的合成工艺为：对甲砜基苯甲醛和甘氨酸、硫酸铜通过缩合反应生成铜盐，铜盐和乙醇在浓硫酸催化条件下发生酯化反应生成D,L‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯（简称D,L‑乙酯），再使用酒石酸对D,L‑乙酯进行拆分得到D‑乙酯和L‑乙酯，L‑乙酯进行消旋后套用。[0004]中国专利CN110642765A公开了一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法，以对甲砜基苯甲醛、硫酸铜和甘氨酸为主要原料制备对甲砜基苯丝氨酸铜，然后将对甲砜基苯丝氨酸铜、无水乙醇、浓硫酸加入到酯化反应釜，加热升温反应，反应结束后趁热过滤掉硫酸铜，