妥卡替尼关键中间体及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114621221A(43)申请公布日2022.06.14(21)申请号202210244940.X(22)申请日2022.03.12(71)申请人陕西海辰风扬医药科技有限公司地址721000陕西省宝鸡市扶风县绛帐镇绛帐工业园(72)发明人王灿辉王伟张钊黄治炎林桩耀胡西儒(74)专利代理机构深圳市行一知识产权代理事务所(特殊普通合伙)44453专利代理师杨贤(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称妥卡替尼关键中间体及其制备方法(57)摘要本发明实施例公开了一种4‑([1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺的制备方法，包括：对苯胺进行重氮化反应，制备重氮盐溶液；将化合物2‑甲基苯酚在碱性条件下与所述重氮盐溶液进行偶联反应，制备2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯酚；将所述2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯酚与7‑卤代‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶进行亲核取代反应，制备7‑(2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯氧基)‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶粗品；对所述7‑(2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯氧基)‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶粗品进行氢化还原反应，制得4‑([1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺。本发明还公开了相应的妥卡替尼关键中间体。本发明路线经济价值高，合成步骤短，收率高，制备的中间体和产品性质稳定，三废少，适合工业化放大生产。CN114621221ACN114621221A权利要求书1/2页1.一种妥卡替尼关键中间体的制备方法，该关键中间体为4‑([1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺，其特征在于，包括以下步骤：对苯胺进行重氮化反应，制备重氮盐溶液；将化合物2‑甲基苯酚在碱性条件下与所述重氮盐溶液进行偶联反应，制备2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯酚；将所述2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯酚与7‑卤代‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶进行亲核取代反应，制备7‑(2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯氧基)‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶粗品；对所述7‑(2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯氧基)‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶粗品进行氢化还原反应，制得4‑([1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述重氮化反应具体包括：在冰盐浴环境中，在1当量苯胺中加入盐酸、去离子水和冰乙酸搅拌，再加入1.0～1.05当量NaNO2水溶液，反应生成重氮盐溶液。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述偶联反应具体包括：将1当量化合物2‑甲基苯酚加入水中，滴加入NaOH水溶液使化合物2‑甲基苯酚完全溶解后，滴加所述重氮盐溶液，并滴加NaOH水溶液使得混合溶液的pH值为碱性，保持15～45℃温度反应完全后，盐析，过滤，洗涤，干燥后得纯品，即化合物2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯酚。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应具体包括：在氮气保护下，将所述2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯酚溶于有机溶剂1，加入7‑卤代‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶、无机碱和催化剂1升温到70～160℃反应完全后，水析、过滤，干燥，得到7‑(2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯氧基)‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶粗品。5.如权利要求‑1所述的方法，其特征在于，所述氢化还原反应具体包括：将所述7‑(2‑甲基‑4‑(苯基二氮烯基)苯氧基)‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶粗品溶于醇溶剂后，加入催化剂2，常压通氢氢化，反应完全后，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩后，加入有机溶剂2搅拌析晶，过滤，真空干燥后，得到4‑([1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺。6.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂1为N，N‑二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N‑甲基吡咯烷酮中的任意一种；和/或者所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾其中的任意一种；和/或者所述催化剂1为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的任意一种；和/或者所述7‑卤代‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶为7‑氯‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶、7‑氟‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶、7‑溴‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶、7‑碘‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶中的任意一种。7.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述醇溶剂为甲醇和/或者乙醇；和/或者所述催化剂2为Pd/CRey‑Ni中的任意一种；所述有机溶剂2为石油醚、正己