一种高纯度2-苄氧基溴乙烷的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109896934A(43)申请公布日2019.06.18(21)申请号201910175645.1(22)申请日2019.03.08(71)申请人山东省药学科学院地址250101山东省济南市高新区新泺大街989号(72)发明人邓玉晓孙晋瑞段崇刚牛炳坤林治秘陈华来李丹张雯樊志萍边玲赵思太张宁张宗磊任业明马新成冯光玲(51)Int.Cl.C07C41/22(2006.01)C07C43/174(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图4页(54)发明名称一种高纯度2-苄氧基溴乙烷的制备方法(57)摘要本发明涉及一种芜地溴铵(umeclidiniumbromide)重要中间体式(1)2-苄氧基溴乙烷的制备方法，该方法条件温和可控，后处理简单，收率高，制得的2-苄氧基溴乙烷纯度高。CN109896934ACN109896934A权利要求书1/1页1.一种式(1)所示化合物的制备方法，其特征在于，以2-苄氧基乙醇(2)为起始原料，与羟基活化剂于有机溶剂中反应生成中间体(3)；磺酸酯中间体与碱金属溴化物反应生成中间体(1)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a：依次加入2-苄氧基乙醇，缚酸剂，N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)，羟基活化剂和有机溶剂，0-80℃反应1-5h，反应结束后，将反应液用酸的水溶液洗涤，碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸馏水洗涤，将反应液蒸干，得中间体(3)；b：将步骤a所得中间体(3)采用减压蒸馏的方式或采用饱和烃类溶剂与酯类溶剂或醇类溶剂的混合溶剂重结晶，得中间体(3)纯品；c：将步骤b所得中间体(3)纯品加入碱金属溴化物的极性非质子性溶剂的溶液中，20-100℃反应1-5h，反应结束后，加入水，有机萃取溶剂，萃取数次，合并有机相，有机相用水洗涤，蒸干即得高纯度式(1)。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的羟基活化剂包括，甲基磺酸酐，甲基磺酰氯，对甲苯磺酰氯，其中，优选甲基磺酰氯和对甲苯磺酰氯，最优选对甲苯磺酰氯。4.根据权利要求1或权利要求2(a)所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括三氯甲烷，二氯甲烷，1,1,-二氯乙烷，1,2-二氯乙烷，其中，优选三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，最优选三氯甲烷。5.根据权利要求1或权利要求2(c)所述的制备方法，其特征在于，所述的碱金属溴化物包括溴化钠，溴化钾，溴化锂，其中，优选溴化钠和溴化锂，最优选溴化锂。6.根据权利要求2(a)所述的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂包括碳酸钾，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，其中，优选N,N-二异丙基乙胺；所述的酸包括有机酸和无机酸，有机酸包括甲酸，乙酸，苯甲酸，柠檬酸，苹果酸，马来酸，其中优选苹果酸；无机酸包括磷酸，盐酸。7.根据权利要求2(b)所述的制备方法，其特征在于，所述的饱和烃类溶剂包括石油醚，环己烷，正己烷，正庚烷；酯类溶剂包括乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯；醇类溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇。8.根据权利要求2(b)所述的制备方法，其特征在于，所述的饱和烃类溶剂与酯类溶剂或醇类溶剂的体积比为1：(0.1-3)，其中优选1：(0.5-2)。9.根据权利要求2(c)所述的制备方法，其特征在于，所述的极性非质子性溶剂包括丙酮，丁酮，乙腈，二甲基亚砜(DMSO),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，有机萃取溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，甲基叔丁基醚，异丙醚。2CN109896934A说明书1/5页一种高纯度2-苄氧基溴乙烷的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种芜地溴铵中间体2-苄氧基溴乙烷的制备方法。背景技术[0002]芜地溴铵(umeclidiniumbromide，UMEC)是葛兰素史克(GSK)开发并推出的一种长效胆碱能药物，能够与M1-M5受体有较高亲和力，在气道中通过抑制平滑肌上的M3受体而表现出气管扩张作用。2013年12月，FDA批准AnoroEllipta(芜地溴铵和维兰特罗的混合吸入粉剂)用于COPD(包括患有慢性支气管炎和/或肺气肿)的维持治疗。2014年5月，获欧盟批准上市，2014年7月，获日本批准上市。据汤姆森路透分析师估计，2019年，AnoroEllipta销售额有望突破20亿美元。此外，芜地溴铵还作为一个单独的药物获美国、欧盟、日本。加拿大等国家的批准，市场前景广阔。[0003]目前，WO2005104745，WO2011029896，CN201510862213.X披露了芜地溴铵的合成路线，均通过1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇(4)与2-苄氧基溴乙烷(1)反应制得目标产物，如下所示，区别在于化合物(4)的制