一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111018678A(43)申请公布日2020.04.17(21)申请号201911255261.7(22)申请日2019.12.10(71)申请人山东省药学科学院地址250101山东省济南市高新区新泺大街989号(72)发明人张宁孔祥雨张宗磊付丙月杨利段崇刚孙晋瑞邓玉晓赵思太任业明刘文涛崔新强马新成冯光玲(51)Int.Cl.C07C41/22(2006.01)C07C43/225(2006.01)C07C41/34(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法(57)摘要本发明公开了一种阿地溴铵关键中间体3-苯氧基溴丙烷（式I）的制备方法。该方法以苯酚和卤代丙醇为原料，在碱性条件下发生亲核取代反应生成3-苯氧基丙醇，然后与磺酸酯化试剂反应生成3-苯氧基丙醇的活性酯，该酯精制后与碱金属的溴化物反应生成3-苯氧基溴丙烷。本发明提供的的制备方法所用原料廉价易得，操作简单，反应条件温和，无苛刻反应条件，所得产品收率和纯度均很高，适合工业化生产。CN111018678ACN111018678A权利要求书1/2页1.一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法，包括如下步骤：(1)将式V化合物和式IV化合物溶于有机溶剂中，在无机碱存在下30-100℃反应，待式V化合物反应完全后，冷却至室温；减压过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，然后用碱液洗、水洗至中性，乙酸乙酯层干燥后减压浓缩得到式III化合物；(2)将式III化合物、缚酸剂、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和磺酸酯化试剂加入到有机溶剂中，0～80℃反应，待式III化合物反应完全后，反应液室温下依次用酸的水溶液、蒸馏水洗，反应液干燥后减压浓缩，得到式II化合物粗品；(3)式II化合物粗品在-10～50℃下，采用短链醚类溶剂进行精制，得到白色固体，即式II化合物精制品；(4)将式II化合物精制品溶于极性非质子性溶剂中，加入碱金属溴化物，30-100℃反应，待式II化合物反应完全后，减压回收溶剂；向残余物中加入有机溶剂，然后用水洗，有机相干燥后减压浓缩，得到式I化合物。反应路线如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的式IV化合物选自3-氯丙醇和3-溴丙醇中的一种或两种，优选3-溴丙醇。3.根据权利要求1-2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，优选乙腈。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钾和碳酸钠；所述的碱液选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液中的一种或多种，优选氢氧化钠水溶液。5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1-二氯乙烷中的一种或多种。6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的磺酸酯化试剂选自甲磺酰氯、甲磺酸酐、苯甲磺酰氯、苯甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐中的一种或多种，优选对甲苯磺酰氯。7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种；所述的酸选自柠檬酸、苹果酸、乙酸、盐酸、磷酸中的一种或多种。8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的短链醚类溶剂选自乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选异丙醚；所述的式II化合物粗品与醚类溶剂的质量体积比为1:1～1:20，优选1:4。9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述的碱金属溴化物选自溴化锂、溴化钠、溴化钾中的一种或多种，优选溴化锂。2CN111018678A权利要求书2/2页10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述的极性非质子性溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，优选丙酮；所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种。3CN111018678A说明书1/5页一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿地溴铵中间体3-苯氧基溴丙烷的制备方法。背景技术[0002]阿地溴铵(aclidiniumbromide)，化学名为(3R)-(2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷溴化