一种利奈唑胺中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110156709A(43)申请公布日2019.08.23(21)申请号201910454434.1(22)申请日2019.05.29(71)申请人深圳万乐药业有限公司地址518118广东省深圳市坪山新区兰竹东路国家生物医药产业基地万乐药业大厦(72)发明人袁文于玉根吴子强苏云淡雷光华刘东华陈齐阳吴学文(51)Int.Cl.C07D263/20(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种利奈唑胺中间体的制备方法(57)摘要本发明提供了一种适合工业化生产的合成利奈唑胺中间体（S）-2-氧代-5-噁唑烷基乙酰胺的方法，该方法以N-苄氧羰基苯甲胺和（S）-N（2-乙酰氧基-3-氯丙烷）乙酰胺经环合反应后重结晶再氢化脱苄基的方法制备，合成路线短，反应条件温和，纯化方法简单，能得到收率较高且光学纯度99.9%以上的产品，适合工业化生产并进一步制备得到高质量的利奈唑胺原料药。CN110156709ACN110156709A权利要求书1/1页1.一种利奈唑胺中间体的制备方法，其特征在于，按照以下反应路线合成：包含以下步骤：步骤1)：化合物2即N-苄氧羰基苯甲胺在强碱作用下与化合物3即(S)-N(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺环合，生成化合物4(S)-N(苄基-2-氧代-5-噁唑烷基)乙酰胺；步骤2)：将化合物4进行重结晶纯化去除异构体杂质；步骤3)：纯化后的化合物4经氢化反应脱掉苄基，得到利奈唑胺中间体化合物1(S)-2-氧代-5-噁唑烷基乙酰胺。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)中所述强碱选择叔丁醇锂或叔丁醇钠，反应溶剂选用四氢呋喃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)N-苄氧羰基苯甲胺、(S)-N(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺、碱投料摩尔比为1：1.1～1.5：2.5～5。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)N-苄氧羰基苯甲胺、(S)-N(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺、碱投料摩尔比为1：1.1：3。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)反应温度为10～25℃，反应时间15～24h。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述重结晶采用的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯，析晶温度为5～15℃，化合物4与乙酸乙酯的质量体积比为1：10。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3)氢化反应催化剂为10％钯炭，反应溶剂为乙酸乙酯；反应压力0.1～0.5MPa；反应温度30～50℃；钯炭用量为化合物4重量的0.25％～5％。2CN110156709A说明书1/5页一种利奈唑胺中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种抗菌药利奈唑胺的中间体的制备方法。背景技术[0002]利奈唑胺作为人工合成的恶唑烷酮类抗生素，于2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺化学名为(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，结构式如下：[0003][0004]已有文献报道的利奈唑胺合成方法很多，不同的合成方法涉及到不同的中间体。其中，中国专利CN102898394A的实施例1公开的利奈唑胺的合成方法，反应式为：[0005][0006]该反应涉及的中间体化合物1的合成方法，文献(西北大学学报，2008.Vol.38,No1,71-74)报道了一种该中间体类似结构的合成方法，反应路线为：[0007][0008]该路线中，当R为-C6H5时，产物为利奈唑胺中间体化合物1的前体化合物，按照该工艺制备化合物1，需要经过7步化学反应，工艺路线较长，会造成总收率低。而且，该工艺步骤3CN110156709A说明书2/5页1反应会产生异构体杂质，而该工艺并没有对异构体杂质进行去除，步骤4要求-15℃～-20℃低温反应，步骤6要求150℃～160℃高温反应，条件过于苛刻，因此该工艺路线不适合工业化生产，且产品中存在较大含量的异构体杂质，影响后续合成的利奈唑胺原料药的质量。发明内容[0009]为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了另外一种适合工业化生产的合成利奈唑胺中间体的方法，该方法合成路线短，反应条件温和，纯化方法简单，能够得到光学纯度99.9％以上且较高收率的利奈唑胺中间体。[0010]本发明提供的一种利奈唑胺中间体的制备方法，其特征在于，按