一种JAK1抑制剂Filgotinib的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110204542A(43)申请公布日2019.09.06(21)申请号201910435375.3(22)申请日2019.05.23(71)申请人四川伊诺达博医药科技有限公司地址620020四川省眉山市经济开发区新区西部药谷玉兰路13号(72)发明人万华斯涛周平吴夏霍欢徐国燕岳利剑(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222代理人李高峡张娟(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书3页说明书6页(54)发明名称一种JAK1抑制剂Filgotinib的合成方法(57)摘要本发明提供了一种Filgotinib的制备方法，包括以下步骤：(1)2-氨基-6-溴吡啶与对甲基苯模化生产。衍生物反应，制备化合物1；(2)化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯反应，制备化合物2；(3)化合物2与盐酸羟胺、N,N-二异丙基乙胺反应，制备化合物3；(4)化合物3与环丙甲酰氯反应，得到化合物4；(5)化合物4、N-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈反应，得到化合物5；(6)化合物5与硫代吗啉-1,1-二氧化物反应，得到Filgotinib。本发明合成Filgotinib的路线为先偶联再闭环，原料便宜，反应操作简单，产物易纯化、收率高，适合商业规CN110204542ACN110204542A权利要求书1/3页1.一种Filgotinib的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)2-氨基-6-溴吡啶与对甲基苯衍生物反应，制备化合物1；(2)化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯反应，制备化合物2；(3)化合物2与盐酸羟胺、N,N-二异丙基乙胺反应，制备化合物3；(4)化合物3与环丙甲酰氯反应，得到化合物4；(5)化合物4、N-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈反应，得到化合物5；(6)化合物5与硫代吗啉-1,1-二氧化物反应，得到Filgotinib；其中，所述对甲基苯衍生物选自对甲基苯硼酸、对甲基苯硼酸酯，化合物1的结构为化合物2的结构为化合物3的结构为化合物4的结构为化合物5的结构为Filgotinib的结构为2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的工艺包括：将2-氨基-6-溴吡啶、对甲基苯衍生物溶于反应溶剂，在催化剂存在下，于氮气氛围中加热反应，反应结束后提纯；和/或，步骤(2)中，所述反应的工艺包括：将化合物1溶于反应溶剂，降温，然后加入异硫氰酰甲酸乙酯，加热反应，反应结束后提纯；和/或，步骤(3)中，所述反应的工艺包括：将化合物2、盐酸羟胺和N,N-二异丙基乙胺溶于反应溶剂，加热反应，反应结束后提纯；和/或，步骤(4)中，所述反应的工艺包括：将化合物3、催化剂溶于反应溶剂，然后滴加环丙甲酰氯，加热反应，反应结束后提纯；和/或，步骤(5)中，所述反应的工艺包括：所述反应的工艺包括：将化合物4、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈溶于反应溶剂，加热反应，反应结束后提纯；和/或，步骤(6)中，所述反应的工艺包括：将化合物5、硫代吗啉-1,1-二氧化物和催化剂溶于反应溶剂，加热反应，反应结束后提纯。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述对甲基苯衍生物选自对甲基苯硼酸。2CN110204542A权利要求书2/3页4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，2-氨基-6-溴吡啶与对甲基苯衍生物的摩尔比为1：(1.1-1.5)；2-氨基-6-溴吡啶与反应溶剂的质量体积比为1：(10-30)g/mL；反应溶剂选自1,4-二氧六环和水的混合溶剂，所述1,4-二氧六环和水的体积比为(2-4)：1；反应的催化剂为醋酸钾和Pd(dppf)Cl2，醋酸钾和Pd(dppf)Cl2的摩尔比为(40-60)：1；和/或，步骤(2)中，所述化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯的摩尔比为1：(1：1.5)；化合物1与反应溶剂的质量体积比为1：(5-10)g/mL；反应溶剂选自有机溶剂；和/或，步骤(3)中，所述化合物2、盐酸羟胺和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：(4-6)：(2-4)；化合物2与反应溶剂的质量体积比为1：(10-15)g/mL；反应溶剂选自有机溶剂；和/或，步骤(4)中，所述化合物3、催化剂和环丙甲酰氯的摩尔比为1：(2-3)：(1.2-2)；所述催化剂选自碱；化合物3与反应溶剂的质量体积比为1：(5-10)g/mL；反应溶剂选自有机溶剂；和/或，步骤(5)中，所述化合物4、N-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(1.1-1.3)：(0.11-0.13)；化合物4与反应溶剂的质量体积比为1：(5-10)g/mL；反应溶剂选自有机溶剂；和/或，步骤(6)中，所述化合物5、硫代吗啉-1,1-二氧化物和催化剂的