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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109369659A(43)申请公布日2019.02.22(21)申请号201811484426.3(22)申请日2018.12.06(71)申请人浙江师范大学地址321004浙江省金华市迎宾大道688号(72)发明人李新生陈雪珂罗红敏(74)专利代理机构杭州之江专利事务所(普通合伙)33216代理人黄燕(51)Int.Cl.C07D487/14(2006.01)权利要求书2页说明书10页(54)发明名称一种JAK抑制剂的合成方法(57)摘要本发明公开了一种JAK抑制剂的合成方法,包括:将中间体A-8和中间体B-3缩合得到中间体AB-1,中间体AB-1经过去保护后得到中间体AB-2,AB-2环合后得到中间体AB-3,AB-3去保护得到中间体AB-4,AB-4再次去保护中间体AB-5,AB-5经过缩合反应得到JAK抑制剂1。本发明的优点主要体现在:以手性催化的方法高产率和高手性纯度制备中间体A-8、高产率得到中间体B-3及JAK抑制剂1。几乎杜绝了无用对映体的产生,减少了环境的压力,同时反应产率高,操作简单,后处理简便。本发明的反应条件也能应用于大量制备,适合工业化生产,因而具有较高的实用价值和社会经济效益。CN109369659ACN109369659A权利要求书1/2页1.一种JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,包括:将中间体A-8和中间体B-3缩合得到中间体AB-1,中间体AB-1经过去保护后得到中间体AB-2,中间体AB-2环合后得到中间体AB-3,中间体AB-3去保护得到中间体AB-4,中间体AB-4再次去保护中间体AB-5,中间体AB-5经过缩合反应得到JAK抑制剂1;所述JAK抑制剂1及中间体AB-5,中间体AB-4,中间体AB-3,中间体AB-2,中间体AB-1,中间体A-8,中间体B-3的结构如下式所示:2.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述中间体A-8合成方法包括:吡咯烷酮酯A-1与乙基溴化镁反应得到中间体A-2,中间体A-2在酸性条件下脱水得到不饱和酯中间体A-3,中间体A-3经过皂化反应得到二氢吡咯酸中间体A-4,中间体A-4经过不对称氢化得到吡咯烷羧酸中间体A-5,中间体A-5经过取代反应得到酰氯中间体A-6,中间体A-6经过重氮甲基化反应得到重氮甲基酮中间体A-7,中间体A-7用氢溴酸分解得到溴代酮中间体A-8;所述中间体A-8,中间体A-7,中间体A-6,中间体A-5,中间体A-4,中间体A-3,中间体A-2,中间体A-1,结构如下式所示:3.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述中间体B-3合成方法2CN109369659A权利要求书2/2页包括:溴代二氮杂吲哚中间体B-1与对甲苯磺酰氯反应得到保护的溴代二氮杂吲哚中间体B-2,中间体B-2在催化剂催化下与氨基甲酸酯反应得到双保护的中间体B-3;所述中间体B-3,中间体B-2,中间体B-1结构如下式所示:4.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述中间体AB-3由中间体AB-1在酸酐作用下一步得到,反应温度为50~100℃;或者所述中间体AB-1在酸性条件下脱去Boc保护基得到中间体AB-2,中间体AB-2在酸酐作用下环合得到中间体AB-3,环合反应的反应温度为50~100℃。5.根据权利要求2所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述不对称氢化中采用的不对成催化剂包括S-BINAP-Ru(OAc)2、S-Segphos-Ru(OAc)2、S-MeO-Biphep-Ru(OAc)2络合物;反应温度为50~100℃。6.根据权利要求2所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述重氮甲基化反应中所用的重氮化试剂为三甲基硅基重氮甲烷。7.根据权利要求3所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,中间体B-2在催化剂催化下与氨基甲酸酯反应得到双保护的中间体B-3,所述催化剂包括Ph3P-Pd(OAc)2、Xanphos-Pd(OAc)2络合物。8.根据权利要求3所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,中间体B-2在催化剂催化下与氨基甲酸酯反应得到双保护的中间体B-3,所述氨基甲酸酯包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸叔丁酯。9.根据权利要求3、7或8所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,中间体B-2合成中间体B-3的反应温度为80~120℃。10.根据权利要求1、3、7或8所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述中间体A-8、中间体B-3和碱的摩尔比为1~1.2:1:0.9~1;反应温度为-20~10℃。3CN109369659A说明书1/10页一种JAK抑制剂的合成方法技术领