一种Filgotinib的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113773322A(43)申请公布日2021.12.10(21)申请号202111323179.0(22)申请日2021.11.10(71)申请人奥锐特药业（天津）有限公司地址300457天津市滨海新区天津经济技术开发区海星街19号(72)发明人裴江郭万成蒋英豪房杰褚定军谢晓强(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种Filgotinib的制备方法(57)摘要本发明公开了一种Filgotinib的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：在醇类溶剂和水的混合溶剂中，在钯类催化剂和碱的存在下，将化合物A（N‑(5‑溴‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑2‑基)环丙基甲酰胺）和化合物B（4‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基[1,3,2]二氧硼杂环戊烷‑2‑基)苄基]硫代吗啉‑1,1‑二氧化物）进行反应即可。本发明的制备方法具有环境友好、成本低、操作简便、产品纯度高、杂质含量少和有利于工业化等优点。CN113773322ACN113773322A权利要求书1/2页1.一种Filgotinib的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在醇类溶剂和水的混合溶剂中，在钯类催化剂和碱的存在下，将化合物A和化合物B进行如下所述的反应即可；。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为CC的醇类溶剂；1~5和/或，所述的醇类溶剂与水的体积比为1:1~20:1；和/或，所述的混合溶剂与化合物A的体积摩尔比为2.0~4.0L/mol。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的钯类催化剂为PddppfCl2、Pd(PPh3)2Cl2和Pd(OAc)2中的一种或多种；和/或，所述的钯类催化剂与化合物A的摩尔比值为0.01~0.03。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐；和/或，所述的碱与化合物A的摩尔比值为1.0~1.5。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的碱金属为钠、钾和铯中的一种或多种；和/或，所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；和/或，所述的碱金属的碳酸氢盐为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物B与化合物A的摩尔比值为0.9~1.2；和/或，所述的反应在保护气体的氛围中进行；所述的反应的反应温度优选为60～100℃。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应在反应结束后，还包括后处理。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理包括如下步骤：反应结束后，降温，抽滤，得到滤饼；o（2）65~80C下，将所述的滤饼在乙腈和水的混合溶剂中溶解后，与除钯试剂混合，抽滤得到滤液；o将所述滤液浓缩至体积A，在0~10C下抽滤得到最终产品；所述的体积A与化合物A的体积摩尔比为6.0~13.0L/mol。10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的乙腈和水的混合溶剂与化合物A2CN113773322A权利要求书2/2页的体积摩尔比为15.0~20.0L/mol；和/或，所述的乙腈和水的混合溶剂中，所述的乙腈和水的体积比为2.0~8.0。3CN113773322A说明书1/5页一种Filgotinib的制备方法[0001]技术领域[0002]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种Filgotinib的制备方法。[0003]背景技术[0004]Filgotinib为JAK1抑制剂，其化学名为N‑[5‑[4‑[(1,1‑二氧代‑4‑硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5‑A]吡啶‑2‑基]环丙烷甲酰胺，其化学结构式为：。[0005]Filgotinib是一种新型的每日一次口服型JAK激酶抑制剂，优先抑制JAK1。经欧盟委员会和日本厚生劳动省批准，Jyseleca®(filgotinibmaleate200mg和100mg片剂装)于2020年11月在欧盟和日本上市，用于治疗类风湿性关节炎(RA)。另外，口服JAK1抑制剂Jyseleca(filgotinib，200mg)的新适应症申请已被欧洲药品管理局(EMA)受理并已启动审查，该药拟用于治疗：对常规疗法或生物疗法反应不足、失去反应或不耐受的中度至重度溃疡性结肠炎(UC)成人患者。[0006]Filgotinib最早在专利CN102105471中公开，并报道了以下两条合成路线：4CN113773322A说明书2/5页路线2使用了毒性较强的三溴化磷，不适合进行工业化生产。[0007]路