卡利拉嗪关键中间体构型转化的一种制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113493399A(43)申请公布日2021.10.12(21)申请号202010250588.1(22)申请日2020.04.01(71)申请人北京万全德众医药生物技术有限公司地址102206北京市昌平区北京昌平区生命科学园博达大厦南楼（万全）(72)发明人罗米海赵国磊郭佳志(51)Int.Cl.C07C271/24(2006.01)C07C269/00(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称卡利拉嗪关键中间体构型转化的一种制备方法(57)摘要本发明提供了一种卡利拉嗪关键中间体构型转化的制备方法，其以市购的2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯为原料在有一定条件下，两步合成单一构型的反式2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯。本发明的制备方法收率高、生产成本低、绿色环保、适合工业化生产。CN113493399ACN113493399A权利要求书1/1页1.卡利拉嗪关键中间体构型转化的制备方法，其特征在于：它是由下述合成路线制备而成：第一步是2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯(化合物I)脱保护形成氨再氧化成反式2-（-4-硝基环己基）乙酸乙酯（化合物II），第二步是反式2-（-4-硝基环己基）乙酸乙酯在酸性条件下还原，对氨基保护得到反式2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯（化合物III）。2.根据权利要求1的方法，在合成布瓦西坦第一步中，氧化试剂为过氧化物，优选为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧甲酸、过氧乙酸。3.根据权利要求1的方法，在合成布瓦西坦第一步中，氧化试剂当量优选为1-5当量。4.根据权利要求1的方法，在合成布瓦西坦第二步中，还原体系优选Fe/HCl、Pd/H2、NaBH4、Na2S2。5.根据权利要求1的方法，在合成布瓦西坦第二步中，还原溶剂优选非质子溶剂，优选乙酸乙酯（EA）、四氢呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）。2CN113493399A说明书1/3页卡利拉嗪关键中间体构型转化的一种制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，主要涉及2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯构型转化成单一构型反式2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯的制备方法。背景技术[0002]卡利拉嗪(Cariprazine，CAS登记号：839712-12-8)，是由美国Allergan和匈牙利的GedeonRichter制药公司共同研发第三代抗精神病新药，属于非典型性抗精神病药，用于治疗精神分裂症、狂躁症、重度抑郁症；于2015年9月17日获美国食品药品监督管理局批准上市。它属于多巴胺D2/D3受体部分激动剂。[0003]其化学名为反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-环己胺，结构式如下：其主要合成方法主要有：国际专利WO2015056164、WO20111060363、WO2010070370、WO2010070371、JMC2013,56(22),9199-9221，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,22,(2012),3437-3440，但其大部分的原料是反式2-（4-氨基环己基）乙酸乙酯。[0004]而目前合成单一构型的原料只有通过石油醚精制以30%得到目标产物。[0005]该方法不适合工业化，并且剩余的产品容易造成环境污染，因此开发一种简单易操作、适合工业化的禄色环保工艺路线是非常必要的。发明内容[0006]针对现有技术的不足，本发明的技术方案是提供一种新的绿色环保、简单高效来合成卡利拉嗪关键中间体。主要是通过使用2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯先脱保护、氧化再还原得到单一构型的反式2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）合成路线如下：3CN113493399A说明书2/3页该反应的步骤主要包括两步：第一步是2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯脱保护再氧化成反式2-（-4-硝基环己基）乙酸乙酯，第二步是反式2-（-4-硝基环己基）乙酸乙酯在酸性条件下还原，再上保护得到反式2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯。[0007]在合成布瓦西坦第一步中，氧化试剂为过氧化物，优选为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧甲酸、过氧乙酸。[0008]在合成布瓦西坦第一步中，氧化试剂当量优选为1-5当量。[0009]在合成布瓦西坦第二步中，还原体系优选Fe/HCl、Pd/H2、NaBH4、Na2S2。[0010]在合成布瓦西坦第二步中，还原溶剂优选非质子溶剂，优选乙酸乙酯（EA）、四氢呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）。[0011]本