一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110256425A(43)申请公布日2019.09.20(21)申请号201910609047.0(22)申请日2019.07.08(71)申请人华裕（无锡）制药有限公司地址214092江苏省无锡市滨湖区马山梅梁路43号(72)发明人林裕朗(74)专利代理机构无锡市大为专利商标事务所(普通合伙)32104代理人曹祖良张仕婷(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺(57)摘要本发明涉及一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，属于药物组合物技术领域。其经过P的合成、P的精制、PP的合成和PP的精制制备得到棕榈酸帕利哌酮。本发明过程可控，成本低廉，杂质可控，精制过程简单方便，产物纯度高，收率高。CN110256425ACN110256425A权利要求书1/2页1.一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是其合成路径如下所示：所述A为3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；所述B为6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐；P为帕利哌酮；PP为棕榈酸帕利哌酮；具体步骤为：(1)P的合成：取化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，升温回流反应后自然降温生成P，随后洗涤抽滤，得到P的粗品；(2)P的精制：去P的粗品，加入乙醇和水，N2保护下升温至回流，体系溶清后降温结晶，过滤并用乙醇的水溶液洗涤滤饼，真空干燥并检测；(3)PP的合成：将步骤(1)制备所得的化合物P、DMAP、三乙胺和二氯甲烷加入反应罐中，滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，反应，采用甲醇进行淬灭，搅拌、洗涤、浓缩干燥后得到化合物PP粗品；最后重结晶得到白色结晶性粉末；(4)PP的精制：采用化合物PP与甲苯搅拌溶清，滴加正庚烷，抽滤、洗涤后得到棕榈酸帕利哌酮。2.如权利要求1所述棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是步骤(1)具体如下：a、在烧瓶中加入化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，其中A：B：DIPA的摩尔比为1：1-1.2：2.1-2.3；搅拌均匀，采用N2保护，开始升温；回流反应11-13h，反应结束后自然降温至28-32℃析晶；b、对步骤a所得晶体抽滤，得到滤饼；随后滤饼用质量浓度为45％-55％的甲醇的水溶液打浆洗涤0.5-1.5h；50-70℃真空干燥7-9h，制得化合物P，并检测。3.如权利要求1所述棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是步骤(2)具体如下：投料，在烧瓶中加入步骤(1)制备所得的P粗品，随后加入乙醇和水，其中按质量体积比计每100gP粗品加入的乙醇量为1.1-1.2L，水的加入量为1.4-1.6L；在N2保护下升温，直至出现液体回流；反应直至体系溶清后开始降温，30℃以下结晶；对其过滤，并采用乙醇：水质量体积比为4-6：1的乙醇溶液进行洗涤；真空干燥，得到精制后的化合物P，检测。4.如权利要求1所述棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是步骤(3)具体如下：a、在反应罐中加入步骤(2)制备的精制后的化合物P，DMAP和三乙胺，其中P：DMAP：三乙胺摩尔比为1：0.2-0.4：1.2-1.4；继续加入二氯甲烷，加入量按照每摩尔化合物P加入1.8-2.2L二氯甲烷；搅拌均匀，控温至14-16℃；2CN110256425A权利要求书2/2页b、开始滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，加入量为每摩尔化合物P加入0.2L溶液，其中化合物P：棕榈酰氯摩尔比为1：1.1-1.3；滴加完毕后继续搅拌反应7-9h，TLC检测反应终点；反应结束后，加入按照每摩尔化合物P加入85-95mL甲醇淬灭反应，搅拌14-16min；c、依次用1NHCl溶液洗涤一次、纯化水洗涤4-5次至中性，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤4-5次至中性；分液，有机相用无水硫酸镁干燥；d、有机相过滤后浓缩干燥得到PP粗品，加入充分溶解PP粗品的异丙醇，加热溶清后回流20-40min；自然降温下搅拌进行重结晶，降温至30℃后析晶1-2h，抽滤；滤饼用能够使其充分溶解的异丙醇浸泡洗涤20-40min，抽滤，不高于35℃下真空干燥，最后得白色结晶性粉末PP。5.如权利要求1所述棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是步骤(4)具体如下：a、在反应釜中加入PP和甲苯，按每1gPP中加入2-4mL甲苯计，搅拌均匀，升温至44-46℃，直至溶清；b、按每摩尔PP滴加0.8-1.2L正庚烷，直至大量浑浊出现，养晶15-25min，然后恢复滴加速度，滴加完后于19-21℃下保持3-5h，抽滤，滤饼用甲苯/庚烷溶剂进行洗涤；所述甲苯：庚烷体积比为1：1-3；c、步骤b所得滤饼真空干燥，35-45℃下水