一种帕利哌酮的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115974870A(43)申请公布日2023.04.18(21)申请号202211720372.2(22)申请日2022.12.30(71)申请人广东东阳光药业有限公司地址523808广东省东莞市松山湖园区工业北路1号(72)发明人王仲清王海龙李东明卜俊文黎利军周凤姣(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图1页(54)发明名称一种帕利哌酮的制备方法(57)摘要本发明涉及一种帕利哌酮的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明所述的制备方法包括将原料在EDTA.2Na.2H2O存在条件下进行反应，得到目标化合物。本发明的方法工艺简单、收率高、易于大规模商业化生产。CN115974870ACN115974870A权利要求书1/1页1.一种制备化合物(1)的方法，包括：溶剂中，EDTA.2Na.2H2O存在条件下，化合物(2)和化合物(3)反应，制备得到化合物(1)，2.根据权利要求1所述的方法，所述化合物(2)和化合物(3)的投料摩尔比为1:0.8～1:1.2。3.根据权利要求1或2所述的方法，所述化合物(2)和EDTA.2Na.2H2O的的投料摩尔比为1:0.001～1:0.02。4.根据权利要求1‑3任一所述的方法，所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种；和/或所述化合物(2)和溶剂的重量体积比为1g:5mL～1g:15mL。5.根据权利要求1‑4任一所述的方法，所述反应在碱性条件下进行，所述碱选自DIPEA、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠和甲醇钠中的至少一种；和/或所述化合物(2)和所述碱的投料摩尔比为1:1.5～1:3。6.根据权利要求1‑5任一所述的方法，所述化合物(2)和化合物(3)反应的温度为40℃～80℃。7.根据权利要求1‑6任一所述的方法，其中，所述化合物(2)和化合物(3)的投料摩尔比为1:0.9～1:1.1；所述化合物(2)和EDTA.2Na.2H2O的的投料摩尔比为1:0.01～1:0.02；所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈和甲苯中的至少一种；所述化合物(2)和溶剂的重量体积比为1g:5mL～1g:10mL。8.根据权利要求1‑7任一所述的方法，所述化合物(2)和化合物(3)反应进一步包括后处理，得到化合物(1)，其中，所述后处理包括：析晶、抽滤和真空干燥。9.根据权利要求8所述的方法，所述析晶温度为0℃～40℃，和/或析晶时间为1h～10h。10.根据权利要求8或9所述的方法，所述真空干燥温度为30℃～70℃，和/或真空干燥时间为5h～20h。2CN115974870A说明书1/7页一种帕利哌酮的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种帕利哌酮的制备方法，属于药物化学技术领域。背景技术[0002]帕利哌酮是一种抗精神病药物，CAS号为144598‑75‑4，化学名为[3‑{2‑[4‑(6‑氟‑1,2‑苯并异噁唑‑3‑基)‑1‑哌啶基]乙基}‑9‑羟基‑2‑甲基‑6,7,8,9‑四氢‑吡啶并[1，2‑α]嘧啶‑4‑酮(即化合物(1))，其结构如下式所示：[0003][0004]现有技术CN101641353B、WO2012134445A1和WO2008024415A2公开了一种帕利哌酮的合成路线，反应物为3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑9‑苄氧基‑6,7,8,9‑四氢吡啶并[1,2‑α]嘧啶‑4‑酮和6‑氟‑3‑哌啶‑4‑基‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐，但是产率都很低，且操作步骤繁琐，比如CN101641353B公开的方法还需要经过柱层析，不适合放大生产。发明内容[0005]本申请提供了一种制备帕利哌酮的新方法，该制备方法不但条件温和，操作简单，并且产率高，适合放大生产。[0006]本发明一方面提供了一种制备化合物(1)的方法，包括：溶剂中，EDTA.2Na.2H2O存在条件下，化合物(2)和化合物(3)反应，制备得到化合物(1)，[0007][0008]发明人意外发现，化合物(2)和化合物(3)在EDTA.2Na.2H2O存在条件下反应得到的化合物(1)，不仅反应收率高，并且可得到白色或类白色的产品。[0009]在一些实施方式中，所述化合物(2)和化合物(3)的投料摩尔比约为1:0.8～1:1.2。在一些实施方式中，所述化合物(2)和化合物(3)的投料摩尔比约为1:0.85～1:1.15。在一些实施方式中，化合物(2)和化合物(3)的投料摩尔比约为1:0.9～1:1.1。在一些实施方式中，化合物(2)和化合物(3)的投料摩尔比约为1:0.95～1:1.05。在一些实施例中，化合物(2)和化合物(3)的投料摩尔比约为1:1，或1:0.98，或1:0.95，或1:1