一种棕榈酸帕里哌酮中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111518019A(43)申请公布日2020.08.11(21)申请号201910103720.3(22)申请日2019.02.01(71)申请人江苏豪森药业集团有限公司地址222047江苏省连云港市经济技术开发区(72)发明人闫雪峰张海明张小兵(74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟(51)Int.Cl.C07D211/32(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种棕榈酸帕里哌酮中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种棕榈酸帕里哌酮中间体的制备方法。本发明涉及一种如式二所示结构的棕榈酸帕利哌酮中间体合成方法，该方法能够极大提高此类中间体纯度及收率，从而减少棕榈酸帕利哌酮的纯化操作，在棕榈酸帕利哌酮的合成过程中，首次利用有机路易斯酸做催化剂完成傅克反应，将制备棕榈酸帕利哌酮中间体的收率提高2.5倍以上。CN111518019ACN111518019A权利要求书1/1页1.一种如式二所示的棕榈酸帕利哌酮中间体的合成方法2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，结构中R1选自乙酰基、甲酰基、Bn、Cbz、Fmoc、Tfa、Trt、Pht、Alloc、Teoc、Tos、PMB、Dmb。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将间二氟苯加入反应溶剂中，温度为-20℃～20℃。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、氯仿、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚中的一种或多种。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，向体系中加入路易斯酸，混合温度为-20℃～20℃。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，向体系中加入N-乙酰哌啶-4-甲酰氯，反应温度为25℃～50℃。7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，路易斯酸选自三氟化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氯化铝、SbF5、五氯化铌。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为5～20小时。2CN111518019A说明书1/4页一种棕榈酸帕里哌酮中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种棕榈酸帕利哌酮中间体的制备方法。背景技术[0002]棕榈酸帕利哌酮是由强生公司开发上市，其注射剂为长效的新型抗精神分裂症药物。帕利哌酮是利培酮的主要代谢产物。其作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2(D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺素受体无亲和力。在体外，(+)-和(-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。[0003]棕榈酸帕利哌酮具有如式一所示的结构：[0004][0005]式一：棕榈酸帕利哌酮[0006]文献US8481729B2、US7629469B2、US8940749B2、CN101014601B提供了棕榈酸帕利哌酮的几种合成方法，但这些方法的总收率均小于9％，且原料药成本很高。发明内容[0007]发明人发现，棕榈酸帕利哌酮是由肟化物及羟基四氢吡啶化合物缩合产生，肟化物以及羟基四氢吡啶化合物的质量和收率，直接影响到成品棕榈酸帕利哌酮的质量和收率，而肟化物的制备关键步骤为傅克工序，傅克工序反应的优劣关键又在于如何提高式二中间体的质量与收率：[0008][0009]式二：棕榈酸帕利哌酮中间体[0010]其中R1代表乙酰基、甲酰基、Bn、Cbz、Fmoc、Tfa、Trt、Pht、Alloc、Teoc、Tos、PMB、Dmb等。[0011]在制备棕榈酸帕利哌酮的各种反应路线中，都经过如式二所示结构的特殊中间体，该中间体的制备均采用路易斯酸催化的傅克反应，式二所示结构的中间体的纯度和收率会决定合成路线的总收率。3CN111518019A说明书2/4页[0012]一般来说，制备棕榈酸帕利哌酮关键步骤的化合物对反应条件控制严格，本研究惊奇的发现，通过简单、温和的方式即可制备出高质量高收率的式二中间体化合物，相对于现有技术，式二中间体收率能提高2.5倍以上。[0013]以R1＝乙酰基为例，反应式如下：[0014][0015]当反应采用二氯甲烷作为溶剂、三氟甲磺酸三甲基硅酯作为路易斯酸催化剂，在5±8℃条件下反应，随着反应时间延长，杂质的变化如图1所示，实验结果表明：随着反应时间增加，体系中杂质逐渐减少，纯度和收率逐渐增加。反应8h，体系仍有部分原料未反应完全，反应11h，体系已反应完全，延长反应时间至15h，收率和纯度均无明显变化。选择合适的体系温度和时间，可有效的减少棕榈酸帕利哌酮中间体的杂质含量，使得棕榈酸帕利哌酮中间体总收率提高2.5倍以上。[0016