一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114181206A(43)申请公布日2022.03.15(21)申请号202111581302.9(22)申请日2021.12.22(71)申请人辰欣药业股份有限公司地址272073山东省济宁市高新区同济科技工业园(72)发明人马樱赫刘祥(74)专利代理机构南京灿烂知识产权代理有限公司32356代理人吴亚(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法(57)摘要本发明属于制药工程技术领域，尤其一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括以下制备步骤：S1、帕利哌酮和棕榈酸酐在四氢呋喃中经催化剂作用缩合得到棕榈酸帕利哌酮粗品；S2、棕榈酸帕利哌酮粗品在丙酮中重结晶得到棕榈酸帕利哌酮；本发明的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，反应时间短，所用试剂不会引入（潜在）基因毒性杂质，产物易于纯化，收率高，原料无强刺激性，反应操作简单利于工业化生产，具有明显的工业生产优势。CN114181206ACN114181206A权利要求书1/1页1.一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：S1、帕利哌酮和棕榈酸酐在四氢呋喃中经催化剂作用缩合得到棕榈酸帕利哌酮粗品；S2、棕榈酸帕利哌酮粗品在丙酮中重结晶得到棕榈酸帕利哌酮。2.根据权利要求1所述的一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述S1中，帕利哌酮中加入5～20倍体积的四氢呋喃，加入0.8～1.3当量的棕榈酸酐和0.1～0.5当量的催化剂，加热反应，反应1～4小时后，降至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃淋洗，干燥后得到棕榈酸帕利哌酮粗品。3.根据权利要求1所述的一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述S2中，棕榈酸帕利哌酮粗品加5～15倍体积的丙酮，加热回流30分钟后，缓慢降温，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用丙酮淋洗，干燥后得到棕榈酸帕利哌酮。4.根据权利要求2所述的一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述S1中，所述四氢呋喃用量为帕利哌酮的8倍体积。5.根据权利要求2所述的一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述S1中，帕利哌酮与棕榈酸酐的摩尔比为1:1.1，帕利哌酮与催化剂的摩尔比为1:0.3。6.根据权利要求1所述的一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述S1中，所述催化剂为4‑吡咯烷基吡啶或4‑二甲氨基吡啶。7.根据权利要求2所述的一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述S1中，所述加热反应的反应温度为40℃～50℃。8.根据权利要求2所述的一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述S1中，所述丙酮用量为棕榈酸帕利哌酮粗品的10倍体积。9.根据权利要求2所述的一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，其特征在于，所述S1中，所述降至室温的温度为15℃～20℃。2CN114181206A说明书1/4页一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法技术领域[0001]本发明涉及制药工程技术领域，尤其涉及一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法。背景技术[0002]棕榈酸帕利哌酮(PaliperidonePalmitate)是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂，主要用于治疗精神分裂，活性成分为帕利哌酮。帕利哌酮又名9‑羟基利培酮，化学名3‑[2‑[4‑(6‑氟苯并[d]异恶唑‑3‑基)‑1‑哌啶基]乙基]‑7‑羟基‑4‑甲基‑1,5‑二氮杂双环[4.4.0]癸‑3,5‑二烯‑2‑酮。棕榈酸帕利哌酮结构式如下：[0003][0004]中国专利CN106220622报道了一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，在1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4‑二甲氨基吡啶作用下帕利哌酮和棕榈酸缩合生成棕榈酸帕利哌酮。所用的碳二亚胺类缩合剂及其反应副产物脲类衍生物均为(潜在)基因毒性杂质，产品需经多次精制才可使杂质达到合格限度，产品损失较大。[0005]中国专利CN110256425报道了一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，在强有机碱三乙胺和4‑二甲氨基吡啶作用下帕利哌酮和棕榈酰氯缩合生成棕榈酸帕利哌酮，收率较高。但棕榈酰氯为油状液体有强烈刺激性气味，强腐蚀性，性质不稳定。不利于工业生产。[0006]为解决上述问题，本申请中提出一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法。发明内容[0007](一)发明目的[0008]发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种工艺简单、安全、质量可控的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，该生产方法，在棕榈酸帕利哌酮生产过程中简化了操作步骤，缩短了生产周期，适于工业化规模生产。[0009](二)技术方案[0010]为解决上述问题，本发明提供了一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括以下制备步骤：[0011]S1、帕利哌酮和棕榈酸酐在四氢呋喃中经催化剂