一种4，5-二甲基-3-氨基异恶唑的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110357830A(43)申请公布日2019.10.22(21)申请号201910511571.4(22)申请日2019.06.13(71)申请人苏州莱安医药化学技术有限公司地址215000江苏省苏州市苏州高新区泰山路2号(博济科技创业园中试基地A栋308B室)(72)发明人夏青青江涛张明张路路(74)专利代理机构天津展誉专利代理有限公司12221代理人于德江(51)Int.Cl.C07D261/14(2006.01)权利要求书1页说明书2页附图1页(54)发明名称一种4，5-二甲基-3-氨基异恶唑的制备方法(57)摘要本发明涉及化合物合成领域，尤其涉及一种4，5-二甲基-3-氨基异恶唑的制备方法，本发明以2-甲基-2-丁烯腈与2-甲基-3-丁烯腈的混合物在DBU的作用下得到D1一对顺反异构体，然后与液溴加成得到D2混合物。混合物在甲醇钠，乙酰氨基肟的作用下关环得到所要的产物，总收率可以达到66％，适用于工业化生产。CN110357830ACN110357830A权利要求书1/1页1.一种4，5-二甲基-3-氨基异恶唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.将式D0所示的混合物及DCM放入三口烧瓶中，通入氮气鼓泡，降温至7℃，加入DBU，之后升温至25℃进行反应16小时，然后降温至0℃，滴加液溴，滴加完毕后在20℃温度下进行反应16小时；b.加入NaHSO3溶液，使用DCM对水层进行萃取，合并DCM，使用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到半固半油产品；c.将半固半油产品放入三口瓶中，通入氮气鼓泡，外加回流冷凝管，加入甲醇溶液及固体乙酰基羟胺，滴加质量百分比为25％的甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后加热至64℃，在回流状态下反应16小时，之后冷却，旋干甲醇，加入质量百分比为10％NaH2PO4溶液，调节PH至7-8，EA萃取3次，合并EA，水洗，然后饱和食盐水洗，使用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品；d.将粗品重结晶，得到所需产品。2CN110357830A说明书1/2页一种4，5-二甲基-3-氨基异恶唑的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化合物合成领域，尤其涉及一种4，5-二甲基-3-氨基异恶唑的制备方法。背景技术[0002]现有技术中合成4，5-二甲基-3-氨基异恶唑有两种方法：一种如图2所示，以4，5-二甲基异恶唑为起始原料，与羟胺作用得到化合物2，收率为52％，再在二氧化锰、双氧水的作用下去甲基得到氨基异恶唑，收率只有38％，总收率为19.7％。这种方法收率很低，不易纯化且起始原料不易得到；[0003]另一种如图3所示，以5-甲基-3-氨基异恶唑为起始原料，首先保护氨基得到化合物5，然后在丁基锂的作用下，加入碘甲烷上甲基，得到化合物6，最后通过三氟乙酸脱保护得到化合物3。这种制备方法第一种上BOC保护有双BOC副产物出现，需要加入氢氧化钠溶液处理使其转化为单保护的产物，操作比较繁琐，同时第二步需要在低温-78℃进行，不利于工业化的进行；第三步使用三氟乙酸脱保护会有很多副反应生成。[0004]因此，这两种方法都不利于工业化生产。发明内容[0005]本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种便于工业化生产的4，5-二甲基-3-氨基异恶唑的制备方法。[0006]本发明是通过以下技术方案予以实现：[0007]一种4，5-二甲基-3-氨基异恶唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：[0008]a.将式D0所示的混合物及DCM放入三口烧瓶中，通入氮气鼓泡，降温至7℃，加入DBU，之后升温至25℃进行反应16小时，然后降温至0℃，滴加液溴，滴加完毕后在20℃温度下进行反应16小时；[0009]b.加入NaHSO3溶液，使用DCM对水层进行萃取，合并DCM，使用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到半固半油产品；[0010]c.将半固半油产品放入三口瓶中，通入氮气鼓泡，外加回流冷凝管，加入甲醇溶液及固体乙酰基羟胺，滴加质量百分比为25％的甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后加热至64℃，在回流状态下反应16小时，之后冷却，旋干甲醇，加入质量百分比为10％NaH2PO4溶液，调节PH至7-8，EA萃取3次，合并EA，水洗，然后饱和食盐水洗，使用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品；[0011]d.将粗品重结晶，得到所需产品。[0012]本发明的有益效果是：[0013]本发明以2-甲基-2-丁烯腈与2-甲基-3-丁烯腈的混合物在DBU的作用下得到D1一对顺反异构体，然后与液溴加成得到D2混合物。混合物在甲醇钠，乙酰氨基肟的作用下关环得到所要的产物，总收率可以达到66％，适用于工业化生产。3CN110357830A说明书2/2页附图说明[0014]图1是本发明的反应原理图