一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115010676A(43)申请公布日2022.09.06(21)申请号202210503052.5(22)申请日2022.05.10(71)申请人浙江海昇药业股份有限公司地址324012浙江省衢州市高新技术产业园区华阳路36号(72)发明人丁尊良邱小猛何佳傅华伟黎文辉叶山海(74)专利代理机构南京新慧恒诚知识产权代理有限公司32424专利代理师胡玲玲(51)Int.Cl.C07D261/14(2006.01)C07C47/263(2006.01)C07C255/17(2006.01)权利要求书2页说明书4页附图2页(54)发明名称一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的制备方法和应用，以丁酮和甲酸酯为原料，在醇钠下缩合得到醛式结构中间体A，再和醋酸铵在铜盐催化剂下发生氧化反应得到氰基中间体B，然后再与盐酸羟胺进行环合反应得到4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑。本发明与传统合成路线相比，缩短了合成步骤，具有合成简洁、操作简单、收率高的优点。CN115010676ACN115010676A权利要求书1/2页1.一种4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、制备醛式中间体化合物A：在烧瓶中分别加入醇钠和有机溶剂，搅拌，缓慢滴加丁酮和甲酸酯的混合溶液，反应结束后得到中间体化合物A，反应方程式为：S2、制备氰基中间体化合物B：在烧瓶中分别加入中间体化合物A、醋酸铵、铜盐和溶剂Ⅰ，搅拌，反应结束后得到中间体化合物B，反应方程式为：S3、制备4,5‑二甲‑3‑氨基‑异噁唑：在烧瓶中加入盐酸羟胺和溶剂Ⅱ，缓慢滴加中间体化合物B，滴加完毕后，过滤得到4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑，反应方程式为：2.根据权利要求1所述的一种4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，有机溶剂为甲苯或二甲苯，所述醇钠为甲醇钠或乙醇钠，所述甲酸酯为甲酸乙酯或甲酸甲酯。3.根据权利要求1所述的一种4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，丁酮、甲酸酯和醇钠的摩尔比为(1～1.2)：(1～1.2)：1。4.根据权利要求1所述的一种4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，铜盐为醋酸铜、氯化铜或溴化铜中的一种。5.根据权利要求1所述的一种4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，中间体化合物A、醋酸铵和铜盐的摩尔比为1：(1.2～1.5)：(0.05～0.15)。6.根据权利要求1所述的一种4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，溶剂Ⅰ为二甲基亚砜，所述步骤S3中，溶剂Ⅱ为去离子水。7.根据权利要求1所述的一种4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，中间体化合物B和盐酸羟胺的摩尔比为1：(1.2～1.5)。8.一种用于制备4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的中间体化合物A，其特征在于，具有以下结构式：2CN115010676A权利要求书2/2页9.一种用于制备4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的中间体化合物B，其特征在于，具有以下结构式：10.权利要求1所述的4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑在制备抗菌药物磺胺异噁唑中的应用。3CN115010676A说明书1/4页一种4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的制备方法和应用。背景技术[0002]现有技术中合成4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的方法主要有以下几种：(1)中国专利CN110357830A报道了一种以2‑甲基‑2‑丁烯腈和2‑甲基‑3‑丁烯腈的混合物为起始原料，经过和DBU、液溴、甲醇钠、乙酰氨基肟等三步反应得到4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的合成路线，但是该合成路线起始物料2‑甲基‑2‑丁烯腈和2‑甲基‑3‑丁烯腈的混合物较为难得，反应中还使用液溴到位反应物料，使用成本高，不利于反应控制和工业化放大生产；(2)美国专利US2430094A报道了由丙腈钠和乙酸乙酯缩合得到化合物B，然后再和盐酸羟胺反应得到4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑，但是该方法中的丙腈钠合成需要用到金属钠，合成条件不利于放大，所用金属钠存在较大的安全风险；(3)在文献JustusLiebigsAnnalenderChemie,1978,p.1946‑1962中，KoblerH.等人报道了一种由3‑氯丁酮和氰化钠合成化合物B方法，在该方法中使用了剧毒性的氰化钠，而且反应收率偏低，而3‑氯丁酮也是较为难得的原材料。鉴于此，有必要研究一种反