一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110372608A(43)申请公布日2019.10.25(21)申请号201910615563.4(22)申请日2019.07.09(71)申请人丽珠集团新北江制药股份有限公司地址511518广东省清远市人民一路(72)发明人王标彭木荣黄丽霞陈果李成波冯绮晴(74)专利代理机构广州嘉权专利商标事务所有限公司44205代理人郑莹(51)Int.Cl.C07D239/54(2006.01)权利要求书2页说明书12页附图1页(54)发明名称一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法(57)摘要本发明公开了一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法。本发明改变了NBI-56418钠的合成路线，使用有机锌试剂作为偶联试剂，进行Negishi偶联反应，条件温和且易控、步骤少、重现性好，大大提高了总收率，并且产品纯度高，达到98.5％以上，同时，该合成方法的原料安全成本较低且绿色环保，有利于进行大规模生产。若在制备有机锌试剂的过程中加入有机酸或无机酸进行活化，得到的有机锌试剂能使得Negishi偶联反应的活性更高，进一步提高产率和总收率及产品纯度。本发明采用盐酸脱Boc，不仅降低了成本，还能有效减少副反应的发生。CN110372608ACN110372608A权利要求书1/2页1.一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法，其特征在于：其合成路线包括：包括如下步骤：1)将化合物1与锌试剂反应得化合物2；2)化合物2和化合物3发生Negishi偶联反应得化合物4；3)将化合物4在酸性体系中脱Boc得化合物5；4)将化合物5与化合物6在碱性条件下进行缩合反应得化合物7；5)将化合物7在碱性条件下进行水解反应得化合物8；其中，化合物3中的Y、化合物6中的X均为卤素原子。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)制备化合物2的过程中还包括加入酸进行活化的步骤；优选地，所述酸选自有机酸和/或无机酸；优选地，所述有机酸选自有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种；优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的至少一种。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述酸中的H+与锌试剂的摩尔比为0.02～0.1：1。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物1与锌试剂的摩尔比为1.1～2.0：1；优选地，步骤1)中所使用的溶剂为非质子化有机溶剂；优选地，步骤1)中的反应温度为0～100℃。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物3中的Y选自碘、溴、氯中的任意一种；优选地，步骤2)中Negishi偶联反应的温度为0～100℃；优选地，步骤2)所用的溶剂为非质子化有机溶剂。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中还包括加入催化剂的步骤；优选地，所述催化剂选自钯盐、钯盐络合物、镍盐、镍盐络合物中的至少一种和有机磷的混合物；优选地，所述有机膦选自1,2-双(二苯膦)乙烷、三(邻甲基苯基)磷、1,3-双(二苯基膦)丙烷中的任意一种。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中所述酸性体系的pH＝1～5。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸性体系为盐酸/有机溶剂体系；优选2CN110372608A权利要求书2/2页地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。9.根据权利要求1～8任意一项所述的方法，其特征在于：步骤4)中化合物5与化合物6的摩尔比为1～2：1；优选地，步骤4)中所使用的溶剂为非质子化有机溶剂；优选地，步骤4)中的缩合反应的温度为10～100℃。10.根据权利要求1～8任意一项所述的方法，其特征在于：步骤5)中水解反应的温度为20～70℃；优选地，步骤5)中所使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲苯中的至少一种。3CN110372608A说明书1/12页一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法。背景技术[0002]子宫内膜异位症是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。在全球范围内，多达1.76亿女性受子宫内膜异位症的困扰，其发病年龄多在30～49岁。生育期妇女的发病率为6％～10％，约占不孕症患者的70％～80％。目前，其病因并不明确，且尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。目前该病的治疗方法主要为口服避孕药、孕激素、雄激素类衍生物、促性腺激素释放激素激动剂、米非司酮、促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHR)、芳香化酶抑制剂，免疫治疗，手术等。[0003]关于GnRHR，WO2005007165A报道了NBI-56