促性腺激素释放激素拮抗剂中间体及拮抗剂钠的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110437159A(43)申请公布日2019.11.12(21)申请号201910744477.3(22)申请日2019.08.13(71)申请人丽珠集团新北江制药股份有限公司地址511518广东省清远市人民一路(72)发明人王标彭木荣黄丽霞冯绮晴周国飞李成波(74)专利代理机构广州嘉权专利商标事务所有限公司44205代理人许飞(51)Int.Cl.C07D239/54(2006.01)权利要求书3页说明书24页附图1页(54)发明名称促性腺激素释放激素拮抗剂中间体及拮抗剂钠的制备方法(57)摘要本发明公开了促性腺激素释放激素拮抗剂中间体及拮抗剂钠的制备方法，通过将将化合物1与活性锌在非质子化溶剂中反应得到有机锌试剂，之后进行Negishi偶联反应得到目标中间体，进而合成得到促性腺激素释放激素拮抗剂钠。本发明反应条件温和，操作简单，副反应少，降低了制备GnRHR药物的生产质量风险。可以直接“一锅法”制备中间体化合物，中间体易于分离和纯化，操作简单且重现性好，产品纯度和收率高于现有技术。同时本发明的原料安全且成本较低，且绿色环保，有利于控制成本及保护环境。CN110437159ACN110437159A权利要求书1/3页1.一种促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的制备方法，所述促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的结构式为其合成路线包括：式中，X和Y独立为Cl、Br或I；包括如下操作：1)将化合物1与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物2，活性锌由锌单质与酸反应活化得到；2)将化合物2和化合物3在催化剂的作用下进行Negishi偶联反应，得到中间体化合物4，所述Negishi偶联反应在非质子化溶剂中进行；或其合成路线包括：式中，X和Y独立为Cl、Br或I；包括如下操作：a)将化合物3与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物3’，活性锌由锌单质与酸反2CN110437159A权利要求书2/3页应活化得到；b)将化合物3’和化合物1在催化剂的作用下进行Negishi偶联反应，得到中间体化合物4，所述Negishi偶联反应在非质子化溶剂中进行。2.根据权利要求1所述的促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的制备方法，其特征在于：所述选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种；进一步的，所述酸选自有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种；进一步的，所述酸与锌单质的摩尔比为(0.04～0.05)：1，其中，酸以H+计；进一步的，所述酸选自有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的制备方法，其特征在于：所述锌单质的粒径为250目～350目，优选为280目～320目，进一步，锌单质的粒径为290～315目。4.根据权利要求1～3任一项所述的促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的制备方法，其特征在于：所述Negishi偶联反应的催化剂为钯盐或其络合物、镍盐或其络合物；优选的，所述络合物的配体为有机膦，进一步的，所述有机膦选自1,2-双(二苯膦)乙烷、三(邻甲基苯基)磷、1,3-双(二苯基膦)丙烷。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述Negishi偶联反应的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯的三(邻甲基苯基)磷络合物；优选的，三(二亚苄基丙酮)二钯：三(邻甲基苯基)磷的摩尔比约为1：2。6.根据权利要求1～5任一项所述的促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的制备方法，其特征在于：所述Negishi偶联反应的温度为10～100℃，优选为30～90℃。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述Negishi偶联反应的温度为50～60℃。8.根据权利要求1～7任一项所述的促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的制备方法，其特征在于：化合物1与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物2，或化合物3与活性锌在非质子化溶剂中反应得到化合物3’的反应温度为0～80℃，优选为10～70℃。9.根据权利要求1～8任一项所述的促性腺激素释放激素拮抗剂中间体的制备方法，其特征在于：所述非质子化溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯和二甲苯中的至少一种。10.一种促性腺激素释放激素拮抗剂钠的制备方法，其合成线路包括：3CN110437159A权利要求书3/3页式中，X为I、Br或Cl，包括如下步骤：1)按权利要求1～9任一项所述的方法合成得到促性腺激素释放激素拮抗剂中间体2)将化合物4和化合物5在碱作用下进行Mitsunobu反应得到化合物6；3)将化合物6脱保护得到化合物7；所述脱保护的体系为甲酸铵/钯碳体系；甲酸铵/化合物6的摩尔比例为3