一种乙杨苯柳胺的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110372494A(43)申请公布日2019.10.25(21)申请号201910725348.XA61K31/609(2006.01)(22)申请日2019.08.07A61P29/00(2006.01)A61P25/00(2006.01)(71)申请人山东新华制药股份有限公司A61P17/00(2006.01)地址255086山东省淄博市高新区技术产A61P31/04(2006.01)业开发区化工区A61P17/10(2006.01)(72)发明人朱连博郑忠辉郭统山徐豪杰A61P37/08(2006.01)(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司37212代理人耿霞(51)Int.Cl.C07C51/367(2006.01)C07C51/41(2006.01)C07C65/10(2006.01)C07C231/02(2006.01)C07C235/64(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种乙杨苯柳胺的制备方法(57)摘要本发明涉及了一种利用卡巴匹林钙成品母液回收品制备药物乙杨苯柳胺的制备方法；本发明提供了一种由卡巴匹林钙成品母液与钙的氧化物或氢氧化物作用回收水杨酸钙，水杨酸钙再与4-乙氧基苯胺在缩合剂作用下反应制备乙氧苯柳胺的制备新工艺；该工艺稳定，操作简单、生产周期短，产品质量好，收率高，转化率几乎100％，实现了综合循环利用，生产成本低，能耗低，三废少，适合工业化生产。CN110372494ACN110372494A权利要求书1/1页1.一种乙杨苯柳胺的制备方法，其特征是：利用双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲生产过程中产生的离心母液(为含有双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲和少量水杨酸等副产物的乙醇溶液)，制备乙杨苯柳胺的方法，该方法包括三个步骤：A、双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲的离心母液中所含混合物与氧化钙或氢氧化钙作用生成水杨酸钙，经浓缩、降温结晶、离心、干燥制得水杨酸钙；B、在上述A步骤中得到的水杨酸钙与惰性有机溶媒加入到反应釜中混合，再加入4-乙氧基苯胺，用氮气置换反应体系中的空气，缓缓加入缩合剂,反应结束后经后处理，制得乙杨苯柳胺粗品。C、将B步骤得到乙杨苯柳胺粗品用工业乙醇重结晶、离心、干燥得乙杨苯柳胺成品。2.按照权利要求1所述的一种乙杨苯柳胺的制备方法，步骤A其特征是：搅拌下向双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲的离心母液中分次加入氧化钙或氢氧化钙，所述的氧化钙或氢氧化钙为细粉的氧化钙或细粉氢氧化钙；双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲的离心母液中其含有的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲和少量水杨酸等副产物，折合水杨酸含量为10％～15％(质量比)；折合水杨酸与氧化钙或氢氧化钙的摩尔比＝1:0.5～0.53，以反应终点PH＝8～9为准。3.按照权利要求1所述的一种乙杨苯柳胺的制备方法和权利要求2所述的方法，其特征是：A步骤中双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲的离心母液中的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲和少量的水杨酸等副产物与氧化钙或氢氧化钙的反应，反应温度控制在70～75℃，反应时间0.5小时；浓缩蒸出醇的量为加入母液总量的2/3；结晶离心温度0～5℃。4.按照权利要求1所述的一种乙杨苯柳胺的制备方法，步骤B其特征是：水杨酸钙与惰性溶媒的质量比＝1:3～4；水杨酸钙与4-乙氧基苯胺和缩合剂的摩尔比＝1:2.05～2.1：0.85～0.95；反应体系用氮气置换，反应过程釜内压力控制在0.1～0.2MPa，釜内温度控制在135～145℃，反应时间2.5～3.5小时。5.按照权利要求1所述的一种乙杨苯柳胺的制备方法和权利要求4所述的方法，其特征是：后处理过程是将反应液蒸馏回收溶媒，浓缩液降温至室温加入水，水与水杨酸钙的质量比＝1:2，调PH至中性，通入蒸汽将残余有机溶剂回收完全，降温结晶，离心、干燥得乙杨苯柳胺粗品。6.按照权利要求1所述的一种乙杨苯柳胺的制备方法，步骤C其特征是：将步骤B得到乙杨苯柳胺粗品用工业乙醇重结晶。所述的工业乙醇含量为95％，乙杨苯柳胺粗品与95％乙醇的质量比＝1:4～6；结晶离心温度控制在0±2℃；干燥过程是在氮气置换和负压下进行，真空度≥-0.09MPa，温度40～60℃，时间为4～5小时。2CN110372494A说明书1/3页一种乙杨苯柳胺的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学药物制备与综合利用领域。本发明具体涉及了一种由卡巴匹林钙【化学名：双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲】的离心母液与氧化钙或氢氧化钙作用制得水杨酸钙。水杨酸钙再与4-乙氧基苯胺在缩合剂作用下反应制备具有较强的抗炎、抗变态反应药理活性，用于治疗神经性皮炎、慢性湿疹，同时还能有效抑制丙酸杆菌，治疗寻常性痤疮的药物乙杨苯柳胺的制备方法。