一种左氧氟沙星环合酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110372724A(43)申请公布日2019.10.25(21)申请号201910732745.X(22)申请日2019.08.09(71)申请人内蒙古源宏精细化工有限公司地址016040内蒙古自治区乌海市乌达区工业园区连心路（亿洋公司东侧）(72)发明人王兵波张森王伟张晓弟(74)专利代理机构北京精金石知识产权代理有限公司11470代理人宋秀兰(51)Int.Cl.C07D498/06(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种左氧氟沙星环合酯的制备方法(57)摘要本发明属于药物中间体的生产工艺，具体公开了一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，反应以2,3,4,5-四氟苯甲酰氯为原料，N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和氨基丙醇反应，反应完全后加入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，保温反应后酸洗，浓缩有机层得胺化物，在存有氟化钾和胺化物的偶极非质子溶剂中加入上述的胺化物，环合反应在温度为90-140℃的加压条件下进行，然后将溶液浓缩，降温析晶，分离得左氧氟沙星环合酯。该工艺环合时采用加压的条件，减少了杂质的产生，不仅提高了产品的纯度，还提升了收率，节约了成本。CN110372724ACN110372724A权利要求书1/1页1.一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：(1)将N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺于溶剂中反应，加入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯反应，之后加入L-氨基丙醇反应，再酸洗，水洗，得胺化物；(2)向偶极非质子溶剂中加入氟化钾和催化剂后，再加入所述胺化物，反应得到左氧氟沙星环合酯。2.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应在50-60℃下保温进行1-3h；步骤(2)中，所述反应在0-0.1MPa，90-140℃下，保温进行0.5-2h。3.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂为相转移催化剂，用量为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯质量的0.1-1％。4.如权利要求3所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、PEG、冠醚中的任一种。5.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述胺化物的加入速度为0.6-0.8L/h/kgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯。6.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述偶极非质子溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。7.如权利要求6所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述偶极非质子溶剂含水量控制在质量份数为0.3％以内，加入氟化钾和催化剂后，升温脱水至体系中的含水质量分数≤0.1％时再加入胺化物。8.如权利要求7所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体操作为：向偶极非质子溶剂中加入氟化钾和催化剂，脱水至体系内水分质量分数在0.1％以内，控制反应体系压力为0.2MPa，温度为100℃，加入所述胺化物，压滤，并将滤液浓缩至体积为原体积的20-50％，降温至0-25℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯。9.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的用量比为2-5:2。10.如权利要求9所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的用量比为3:2。2CN110372724A说明书1/4页一种左氧氟沙星环合酯的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物中间体的生产工艺，具体涉及一种左氧氟沙星环合酯的制备方法。背景技术[0002]喹诺酮类药物具有高效、低毒、广谱的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功。常见的喹诺酮类药物有诺氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等。[0003]左氧氟沙星是一种用于抑制革兰阴性菌的喹诺酮类药物，左左氧氟沙星(Leovfloxacin)是左氧氟沙星的左旋异构体，对多数革兰阴性菌和革兰阳性菌均有明显的抑制作用。[0004]左左氧氟沙星的合成路线很多，早期多为拆分法，如文献(Biol.Chem.,1987,51,1265)介绍了一种酶拆分制备左左氧氟沙星的合成方法，但是拆分方法的收率低，不适宜于工业生产。[0005]专利文件EP0368410(1990)和EP0206283(1989)记载了利用三氟硝基苯或其衍生物制备左左氧氟沙星的方法，但是其关键中间体左氧氟沙星环合酯的合成步骤长、收率低，而且还存在光学纯化难度大的问题。[0006]目前多用四氟苯甲酸为起始原料制备左左氧氟沙星，专利文件U