氧氟环合酯或左氧氟环合酯制备工艺的改进方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110713495A(43)申请公布日2020.01.21(21)申请号201810755395.4(22)申请日2018.07.11(71)申请人浙江昌海制药有限公司地址312366浙江省绍兴市上虞区滨海新城致远中大道188号(72)发明人谢斌王佩佩杨建锋侯永娟潘楷明(74)专利代理机构浙江翔隆专利事务所(普通合伙)33206代理人张建青(51)Int.Cl.C07D498/06(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称氧氟环合酯或左氧氟环合酯制备工艺的改进方法(57)摘要本发明公开了一种氧氟环合酯或左氧氟环合酯制备工艺的改进方法。现有的一些(左)氧氟沙星中间体的制备方法，大多副反应多、收率较低。本发明采用的技术方案包括：以2,3,4,5-四氟苯甲酰氯、N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、(L-)氨基丙醇为起始原料，以加入除水剂有机酯或酸酐的甲苯和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，经一锅法反应制得氧氟环合酯。本发明加入有机酯或酸酐，有助于减少原料损耗及副产物的生成，利于提高反应收率及确保产品质量，(左)氧氟环合酯的收率可从75-80％提高至90％左右。CN110713495ACN110713495A权利要求书1/1页1.氧氟环合酯制备工艺的改进方法，其特征在于，以2,3,4,5-四氟苯甲酰氯、N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、氨基丙醇为起始原料，以加入除水剂有机酯或酸酐的甲苯和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂经一锅法反应制得氧氟环合酯。2.氧氟环合酯制备工艺的改进方法，其特征在于，反应釜中投入甲苯、三乙胺、N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯和除水剂，开启搅拌，控制温度0-60℃，滴加2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，TLC检测反应完全后，加入氨基丙醇，TLC检测反应完全后，萃取分液，回收溶剂至干得置换物；所述的置换物中加入N,N-二甲基甲酰胺，以滴加方式投入N,N-二甲基甲酰胺作溶剂、有机酯或酸酐作除水剂及碳酸钾或氟化钾作敷酸剂的反应体系中，经环合反应、回收溶剂至干，加水后处理，抽滤，干燥得到氧氟环合酯。3.根据权利要求1或2所述的氧氟环合酯制备工艺的改进方法，其特征在于，所述的有机酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、乙酸苯酯、乙酸丁酯中的一种或多种的混合物。4.根据权利要求1或2所述的氧氟环合酯制备工艺的改进方法，其特征在于，所述的酸酐为乙酸酐、邻苯二甲酸酐中的一种或多种的混合物。5.根据权利要求1或2所述的氧氟环合酯制备工艺的改进方法，其特征在于，所述的除水剂有机酯或酸酐与水的摩尔之比为0.05:1—2:1。6.左氧氟环合酯制备工艺的改进方法，其特征在于，以2,3,4,5-四氟苯甲酰氯和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯为起始原料，L-氨基丙醇为手性源，以加入除水剂有机酯或酸酐的甲苯和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂经一锅法反应制得左氧氟环合酯。7.左氧氟环合酯制备工艺的改进方法，其特征在于，反应釜中投入甲苯、三乙胺、N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯和除水剂，开启搅拌，控制温度0-60℃，滴加2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，TLC检测反应完全后，加入L-氨基丙醇，TLC检测反应完全后，萃取分液，回收溶剂至干得置换物；所述的置换物中加入N,N-二甲基甲酰胺，以滴加方式投入N,N-二甲基甲酰胺作溶剂、有机酯或酸酐作除水剂及碳酸钾或氟化钾作敷酸剂的反应体系中，经环合反应、回收溶剂至干，加水后处理，抽滤，干燥得到左氧氟环合酯。8.根据权利要求6或7所述的左氧氟环合酯制备工艺的改进方法，其特征在于，所述的有机酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、乙酸苯酯、乙酸丁酯中的一种或多种的混合物。9.根据权利要求6或7所述的左氧氟环合酯制备工艺的改进方法，其特征在于，所述的酸酐为乙酸酐、邻苯二甲酸酐中的一种或多种的混合物。10.根据权利要求6或7所述的左氧氟环合酯制备工艺的改进方法，其特征在于，所述的除水剂有机酯或酸酐与水的摩尔之比为0.05:1—2:1。2CN110713495A说明书1/5页氧氟环合酯或左氧氟环合酯制备工艺的改进方法技术领域[0001]本发明涉及抗生素药物的生产工艺，具体地说是一种(左)氧氟沙星关键中间体(左)氧氟环合酯制备工艺的改进方法。背景技术[0002]氧氟沙星和左氧氟沙星两种产品均由日本第一制药公司开发，氧氟沙星是第三代氟喹诺酮类抗菌药，具有抗菌谱广，抗菌活性强、生物利用度高的特点，临床上广泛应用于呼吸道感染、妇科疾病感染、皮肤和软组织感染、胆道感染、外科感染以及耳鼻口腔科感染等多种细菌感染的治疗。左氧氟沙星是新一代氟喹诺酮类抗菌药，是氧氟沙星中的左旋体。相比而言，左氧氟沙星活性是普通氧氟的1—4倍，抗菌力一般是氧氟沙星的2倍，具有抗菌谱更广、高活性、高生物利用度、低毒性的优势