一种加替沙星环合酯的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114716373A(43)申请公布日2022.07.08(21)申请号202210394924.9(22)申请日2022.04.14(71)申请人内蒙古源宏精细化工有限公司地址016040内蒙古自治区乌海市乌达区工业园区连心路（亿洋公司东侧）(72)发明人王兵波张森王伟张晓弟宋立雪(74)专利代理机构深圳市兴科达知识产权代理有限公司44260专利代理师刘洪涛(51)Int.Cl.C07D215/56(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种加替沙星环合酯的制备方法(57)摘要本发明提供了一种加替沙星环合酯的制备方法。所述制备方法在负压状态下进行2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯与N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯的偶联反应，使用卤化亚铜催化剂并及时导出氯化氢，反应速度及转化率高、三废少；环合反应以三正丙胺作为碱，催化效率高、用量少、杂质少，并且易回收；此外，本发明的方法可“一锅法”地进行，操作简便、成本更低。因此，所述制备方法是一种高效节能绿色环保，操作简洁、后处理简单，产品收率和纯度高，原子经济性佳的生产工艺，具有极高的经济和实用价值，更加适合工业化生产。CN114716373ACN114716373A权利要求书1/1页1.一种加替沙星环合酯的制备方法，包括：1)偶联反应在反应器中投入2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯、N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯、催化剂、有机溶剂，控制真空度为0.05‑0.09Mpa，控制温度为35‑50℃，减压保温反应，生成3‑二甲胺基‑2‑(2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯，在减压进行偶联反应的过程中，安装有吸收装置，用水吸收氯化氢，得副产盐酸；反应完全后，使用惰性气体破真空，降温至0‑15℃，滴加环丙胺，滴加完毕后于25‑40℃保温反应，生成3‑环丙胺基‑2‑(2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯；减压回收二甲胺气体，胺化液经过过滤器回收催化剂后直接用于下步环合反应；2)环合反应将上述胺化液转入环合反应釜中，加入三正丙胺，密闭釜，惰性气体保护下升温至120‑150℃，压力为0.2‑0.5Mpa，保温反应，反应完全后降温至60‑80℃转入析晶釜，降温至0‑10℃析晶，过滤、有机溶剂洗涤、干燥，得到加替沙星环合酯成品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：将步骤2的母液和洗涤液合并，加步骤1的回收盐酸水溶液，保持pH＝1‑2，萃取分层，上层为有机相，回收有机溶剂套用至步骤1投料；下层为水相，转入三正丙胺调碱釜，用液碱调至pH＝9‑10，萃取分层，上层为三正丙胺，脱水后套用，剩余水相减压回收后得副产氟化钠。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯与N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯的摩尔比为1.0:1.0‑1.1，优选1.0:1.0‑1.05，更优选1.0:1.0‑1.01。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的至少一种。5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯与催化剂的摩尔比为1:0.005‑0.03，优选1.0:0.01‑0.02，更优选1.0:0.01‑0.015。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自高沸点的水不互溶有机溶剂，优选为甲苯、二甲苯中的至少一种，更优选为甲苯。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，环丙胺的用量为，使得2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯与环丙胺的摩尔比为1.0:1.0‑1.1，优选1.0:1.0‑1.05，更优选1.0:1.0‑1.01。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，三正丙胺的用量为，使得2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯与三正丙胺的摩尔比为1.0:0.9‑1.0，优选1.0:0.95‑0.98。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2的环合反应中，升温至130‑140℃，压力为0.3‑0.4Mpa。2CN114716373A说明书1/6页一种加替沙星环合酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药化工领域，具体地，本发明涉及一种加替沙星环合酯的制备方法。背景技术[0002]加替沙星(gatifloxacin,AM‑1155，1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑甲氧基‑1,4‑二氢‑4‑氧‑喹啉‑3‑羧酸)是第四代喹诺酮类抗菌药，由日本杏林制药株式会社研发，它弥补了环丙沙星、氧氟沙星等第三代喹诺酮类药物只能对革兰氏阴性菌起作用的缺点，对革兰氏阳性菌、厌氧菌、枝原体、衣原体以及分枝杆菌等也有较好抗菌作用，而且几乎没有潜