3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110498767A(43)申请公布日2019.11.26(21)申请号201910917463.7(22)申请日2019.09.26(71)申请人重庆医药高等专科学校地址400000重庆市沙坪坝区大学城中路82号(72)发明人丁永良韩丹王丽娟张稳稳程家蓉(74)专利代理机构上海光华专利事务所(普通合伙)31219代理人尹丽云(51)Int.Cl.C07D213/84(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法(57)摘要本发明提供一种3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法，包括如下步骤：1)在溶剂存在的条件下，将2，3，5-三氯吡啶与氟化物混合反应，得到3，5-二氯-2-氟吡啶；2)取步骤1)制得的3，5-二氯-2-氟吡啶，将其与催化剂、氰化盐混合反应，得到3，5-二氯-2-氰基吡啶。本发明使用廉价易得的氰化钠或者氰化钾等氰化盐作为氰化试剂，并且氰化盐用量远低于现有方法，能够得到高收率、高含量的目标产物，从而大幅降低生产成本，还大幅度减少三废中废水的产生，是一种高效环保的3，5-二氯-2-氰基吡啶生产方法。CN110498767ACN110498767A权利要求书1/1页1.一种3，5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)在溶剂存在的条件下，将2，3，5-三氯吡啶与氟化物混合反应，得到3，5-二氯-2-氟吡啶；2)取步骤1)制得的3，5-二氯-2-氟吡啶，将其与催化剂、氰化盐混合反应，得到3，5-二氯-2-氰基吡啶。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述氟化物选自氟化钾、氟化钠、氟化铯中的至少一种。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述反应是在加热的条件下进行，加热至反应液温度为150-200℃。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，通过固液分离的方式去除氯化物，得到的固体为3，5-二氯-2-氟吡啶。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述步骤1)中，所述溶剂选自偶极非质子溶剂，优选地，所述偶极非质子溶剂选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、环丁砜中的至少一种。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氟化物与所述2，3，5-三氯吡啶的摩尔比为1：(1.0-1.2)，优选为1：(1.05-1.1)。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述催化剂选自季铵盐类相转移催化剂，优选地，所述季铵盐类相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苯甲基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丙基氯化铵、四丁基碘化铵、三乙基苄基溴化铵、三乙基己基溴化铵、三乙基辛基溴化铵中的至少一种；和/或，所述步骤2)中，所述氰化盐选自氰化钾、氰化钠中的至少一种；和/或，所述步骤2)中，所述氰化盐与所述2，3，5-三氯吡啶的摩尔比为(1.0-1.2)：1；和/或，所述步骤2)中，所述反应是在加热的条件下进行，加热至反应液温度为120-150℃。8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，反应结束后，将所得溶液冷却，然后固液分离，得到的固体为无机盐，液体为3，5-二氯-2-氰基吡啶的溶液，优选地，将所得溶液冷却至室温。9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：还包括步骤3)将步骤2)所得的3，5-二氯-2-氰基吡啶减压浓缩，将所得残液与有机溶剂混合，加水洗涤，浓缩结晶，得到产品，优选地，所述有机溶剂选自烷烃、环烷烃中的至少一种。10.根据权利要求1-9任意一项所述合成方法合成得到的3，5-二氯-2-氰基吡啶。2CN110498767A说明书1/5页3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法技术领域[0001]本发明涉及化学领域，特别是涉及一种医药中间体3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法。背景技术[0002]3,5-二氯-2-氰基吡啶(图1)是合成脯氨酰羟化酶抑制剂的重要中间体。脯氨酰羟化酶抑制剂是临床应用于防治周围血管疾病(PVD)、冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭、缺血及贫血等。[0003][0004]文献J.Heterocycl.Chem.1996，33,1815-1821报道了一种3，5-二氯-2-氰基吡啶的方法：以2,3,5-三氯吡啶为原料，聚乙二醇二甲醚作溶剂，碘化钾和溴化四苯基膦为催化剂，氰化亚铜作氰化试剂，加热回流反应89小时得到产品。此方法的缺点是反应温度高、反应时间长、收率低(40％)。而且氰化亚铜使用量巨大(按物质的量计，2，3，5-三氯吡啶：氰化亚铜＝1：6.4)，造成生产成本高，三废处理难度大。化学反应式如下