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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110511141A(43)申请公布日2019.11.29(21)申请号201910850010.7C07C57/03(2006.01)(22)申请日2019.09.09C07C51/60(2006.01)C07C57/66(2006.01)(71)申请人上海凌凯医药科技有限公司C07C273/18(2006.01)地址200120上海市浦东新区康新公路C07C275/50(2006.01)3399弄5号201室(72)发明人陆茜李国华匡逸(74)专利代理机构哈尔滨市阳光惠远知识产权代理有限公司23211代理人彭素琴(51)Int.Cl.C07C67/343(2006.01)C07C69/593(2006.01)C07C51/09(2006.01)C07C57/13(2006.01)C07C51/38(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图2页(54)发明名称一种丙戊酰脲的合成方法(57)摘要本发明公开了一种丙戊酰脲的合成方法,属于药物合成技术领域。本发明以商业化的原料异丙基丙二酸二酯为起始原料,采用一锅法在碱性条件下与烯丙基溴或烯丙基氯反应生成烯丙基异丙基丙二酸二甲酯后进行水解生成烯丙基异丙基丙二酸,所得烯丙基异丙基丙二酸进行热分解后进一步转化为酰氯,与尿素反应,得到丙戊酰脲;本发明合成路线只需两步或三步,整个过程中操作简单,物料易得成本低廉,收率高,适合于工业生产。CN110511141ACN110511141A权利要求书1/1页1.一种丙戊酰脲的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)异丙基丙二酸二酯和活化剂混合,然后加入烯丙基氯和碱试剂进行反应,反应完全后加入酸,即得烯丙基异丙基丙二酸;所述活化剂为C1~C4烷基醇钠、正丁基锂或者氢化钠;(2)将步骤(1)中所得烯丙基异丙基丙二酸加热脱羧得到的2-异丙基-4-烯戊酸,然后在催化剂的作用下,与氯化试剂反应得到2-异丙基-4-烯戊酰氯,再与尿素反应得到丙戊酰脲;所述催化剂相对烯丙基异丙基丙二酸的摩尔分数为2%-5%;所述氯化试剂包括氯化亚砜、五氯化磷;或者,不添加催化剂,将步骤(1)中所得烯丙基异丙基丙二酸加热脱羧得到的2-异丙基-4-烯戊酸与三光气直接反应得到2-异丙基-4-烯戊酰氯,再与尿素反应得到丙戊酰脲。2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述异丙基丙二酸二酯的结构式如下所示:其中,R为C1~C4烷基。3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述R为甲基。4.根据权利要求1-3任一所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中异丙基丙二酸二酯与活化剂的摩尔比为1:(1.0~1.5)。5.根据权利要求1-4任一所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中是将烯丙基异丙基丙二酸在140-180℃条件下,直接加热15-20min,即得脱羧产物2-异丙基-4-烯戊酸。6.根据权利要求1-5任一所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中烯丙基异丙基丙二酸与氯化试剂或者三光气反应时的温度为30-50℃。7.根据权利要求1-6任一所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中氯化试剂与烯丙基异丙基丙二酸的摩尔比(1.05~1.2):1。8.根据权利要求1-6任一所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中三光气与烯丙基异丙基丙二酸的当量比(1.0~1.2):1。9.根据权利要求1-8任一所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中的反应介质是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃任意一种。10.根据权利要求1-9任一所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。2CN110511141A说明书1/6页一种丙戊酰脲的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域,具体涉及到一种丙戊酰脲的合成方法。背景技术[0002]丙戊酰脲在1923年首次由RiedelJ.D.合成,1926年由Hoffmann-LaRoche(霍夫曼·罗氏)公司以“司眠脲”作为催眠类药物上市销售;[0003]2003年,日本盐野义制药株式会社(Shionogi﹠Co)推出解热和止痛功效的药物中还有该成分。如EVEQuick中添加了丙戊酰脲,与其他成分配合使用,使得EVEQuick成为止痛全能药,其功效有止痛生理痛、头痛、牙痛、咽喉痛、关节痛、肌肉痛、神经痛、腰痛、肩痛、拔牙后的疼痛、耳痛、骨折痛、外伤痛镇痛,畏寒、发热时解热。其需求量的不断扩大,一个适合大生产的安全环保可靠合成路线是非常必要的。[0004]目前,已经被报道的关于丙戊酰脲的合成路线如下所示:[0005]路线1:[0006]此路线需要3步得到目标产物,第一步的产率仅为43%,产率低下;而且第一步中需要回流30多小时,消耗能源多,耗时长,致使成本增加。[0007]路