一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110551079A(43)申请公布日2019.12.10(21)申请号201910854268.4(22)申请日2019.09.10(71)申请人株洲千金药业股份有限公司地址412000湖南省株洲市天元区株洲大道801号申请人湖南千金湘江药业股份有限公司(72)发明人周泽银徐彬滨陈雪兰周元蓉金秉德朱维君袁秀菊王洪锋(74)专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人孙凤侠(51)Int.Cl.C07D295/092(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图7页(54)发明名称一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法(57)摘要本发明公开了一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法。所述方法为当制备得到中间体α,α-二苯基-1-哌啶丁醇后，将其溶于丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷的一种；然后升温至40～45℃，加入活性炭混匀搅拌0.5～1h；趁热过滤，滤液保温在40～45℃，然后以2mL/min～8mL/min的速度滴加盐酸溶液，至溶液pH为4～6，然后继续保温反应1～2h；然后降温至20～25℃保温1～2h，再降温至5～10℃搅拌2～4h，即可析出盐酸地芬尼多。本发明所述制备方法不仅简单，对于仪器设备的要求低，生产成本低，而且制备的目标产物的杂质种类少，且含量低，产物成盐摩尔收率为90％以上，纯度为99.8％以上，杂质二苯甲醇控制在0.05％以下，同时烯化物杂质控制在0.05％以下，总杂质的含量在0.1％以下。CN110551079ACN110551079A权利要求书1/1页1.一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，当制备得到中间体α,α-二苯基-1-哌啶丁醇后，将其溶于丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷中的一种；然后升温至40～50℃，加入活性炭混匀搅拌0.5～1h；趁热过滤，滤液保温在40～45℃，然后以2mL/min～8mL/min的速度滴加盐酸溶液，至溶液pH为4～6，然后继续保温反应1～2h；然后降温至20～25℃保温1～2h，再降温至5～10℃搅拌2～4h，即可析出盐酸地芬尼多。2.根据权利要求1所述高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，所述丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷的添加体积与α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的质量比为5～8mL/g。3.根据权利要求2所述高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，所述丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、乙腈或二氯甲烷的添加体积与α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的质量比为6mL/g。4.根据权利要求3所述高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，所述α,α-二苯基-1-哌啶丁醇溶于丙酮或乙酸乙酯。5.根据权利要求1所述高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，所述盐酸溶液的滴加速度为5mL/min。6.根据权利要求1所述高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，所述盐酸溶液的浓度为3～6mol/L。7.根据权利要求1所述高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，中间体α,α-二苯基-1-哌啶丁醇有如下步骤制备得到：1,3-溴氯丙烷与六氢吡啶与室温下反应，待反应结束，分离得到中间体1-(3-氯丙基)六氢吡啶；然后中间体1-(3-氯丙基)六氢吡啶与镁、碘、溴乙烷在有机溶剂中发生格式反应，然后再滴加二苯甲酮继续反应，待反应结束，分离即可制备得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇。8.根据权利要求7所述高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，1,3-溴氯丙烷与六氢吡啶的反应质量比为：1.8～2:1；1-(3-氯丙基)六氢吡啶的分离过程为：将反应液加入碱液混匀，然后静置分层，收集上层油状物，干燥后即为中间体1-(3-氯丙基)六氢吡啶。9.根据权利要求7所述高纯度盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，中间体1-(3-氯丙基)六氢吡啶发生格式反应的反应温度为70℃；α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的分离过程为：将反应液加入冰氯化铵溶液中水解，过滤的固体，干燥后即可得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇。2CN110551079A说明书1/7页一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法。背景技术[0002]盐酸地芬尼多化学名为1,1-二苯基-4-(1-哌啶基)-1-丁醇盐酸盐，是眩晕停的主要成分，盐酸地芬尼多能改善椎基底动脉供血不足，扩张痉挛血管，调整前庭神经系统，抑制前庭神经系的异常冲动，抑制呕吐中枢和延脑催吐化学感受区，具有外周弱抗胆碱作用，盐酸地芬尼多被广泛的应用于抗眩晕和止吐，可用于治疗美尼尔病、耳部手术后(迷路炎)及晕动病，可改善眼球震颤，还可防治各种疾病及药物引起的眩晕或恶心、呕吐，近年来，盐酸地芬尼