一种高纯度盐酸纳美芬的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103012416A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN103012416A(43)申请公布日2013.04.03(21)申请号201110293581.9(22)申请日2011.09.28(71)申请人辽宁海思科制药有限公司地址125107辽宁省葫芦岛市兴城市曹庄工业园区(72)发明人郑伟(51)Int.Cl.C07D489/08(2006.01)A61K31/485(2006.01)A61K9/08(2006.01)A61P11/00(2006.01)A61P9/04(2006.01)A61P9/00(2006.01)A61P25/32(2006.01)A61P3/04(2006.01)权利要求书权利要求书11页页说明书说明书44页页(54)发明名称一种高纯度盐酸纳美芬的制备方法(57)摘要本发明涉及一种高纯度盐酸纳美芬的制备方法。具体地说，本发明涉及一种盐酸纳美芬的精制方法。该方法将盐酸纳美芬粗品溶于适量热水，然后冷却，即析出高纯度盐酸纳美芬。该方法的优点在于（1）通过精制，使盐酸纳美芬的含量达到99.5%以上，最大单个杂质小于0.2%，总杂质小于0.5%，且储存稳定性优良，适合于制备胃肠外给药制剂；（2）工艺简单，操作简便，成本低，适合于工业化生产；（3）由于未使用有机溶剂，因此不会对操作人员及环境产生危害，成品也不存在有机溶剂残留问题，简化了质检步骤，保障了用药安全。CN103246ACN103012416A权利要求书1/1页1.一种高纯度盐酸纳美芬的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）将待纯化的盐酸纳美芬粗品加入水中，加热至80-100℃，搅拌使盐酸纳美芬溶解，得盐酸纳美芬溶液；（2）在步骤（1）的盐酸纳美芬溶液中加入活性炭，脱色10-20分钟，趁热过滤，用热水洗涤滤饼，收集滤液；（3）将步骤（2）的滤液自然冷却至室温，然后置于0-5℃，使结晶充分析出；（4）将步骤（3）的结晶抽滤，滤饼用冷水洗涤后干燥，即得高纯度盐酸纳美芬。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的盐酸纳美芬粗品与水的重量体积比（g∶ml）为1∶0.5-1∶4.0。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的盐酸纳美芬粗品与水的重量体积比（g∶ml）为1∶1.0-1∶2.0。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的加热温度为85-95℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的活性炭的量为盐酸纳美芬溶液体积的0.01-0.5%。6.通过权利要求1所述的制备方法获得的盐酸纳美芬，其特征在于，用于制备盐酸纳美芬注射液。7.通过权利要求1所述的制备方法获得的盐酸纳美芬在制备盐酸纳美芬注射液中的应用。2CN103012416A说明书1/4页一种高纯度盐酸纳美芬的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度盐酸纳美芬的制备方法。背景技术[0002]盐酸纳美芬于1975年合成，是继纳洛酮（NAL）和纳曲酮（NTX）之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体μ、κ、δ均能结合，其中与μ受体结合作用最强。盐酸纳美芬是水溶性纳曲酮的衍生物，其6位亚甲基的化学结构使它具有作用时间长、用药途径多、生物利用度高、副作用少、生理活性更强、更易穿透生物膜等特性，对维持呼吸、循环、消化、内分泌及神经系统的正常功能均有不同程度的作用，目前已应用于麻醉性镇痛剂呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治疗、酒精中毒和成瘾的治疗以及减肥等。同时，盐酸纳美芬对于一些非阿片类药物引起的中毒也有一定的拮抗作用，例如逆转酒精过量引起的呼吸抑制与昏迷等。[0003]目前已上市的盐酸纳美芬制剂为盐酸纳美芬注射液，规格为1ml：0.1mg（以纳美芬计）。由于注射剂直接注入人体组织或血管，所以必须确保注射剂质量，其中原料药的质量至关重要。供注射用的原料药的最低要求是必须符合中国药典所规定的各项杂质检查与含量限度。在满足此最低要求的前提下，如果能通过简单、环保的低成本工艺获得杂质含量更低，纯度更高的原料药，将进一步保障用药的安全性，这也是人们所一贯追求和期望的。[0004]关于盐酸纳美芬的精制方法，文献报道不多。美国专利US3814768公开了将合成得到的盐酸纳美芬粗品用苯-己烷作为溶剂进行结晶的方法，但未报道由此制得的盐酸纳美芬的纯度等情况。该方法中所使用的苯被ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议）分类为第一类溶剂，即已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂，在药品的生产中应尽量避免使用，如果使用，必须进行残留量检测，将残留量控制在规定的范围内，并订入质量标准；所使用的己烷为ICH规定的第二类溶剂，即无基因毒性但有动物致癌性的