咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110577528A(43)申请公布日2019.12.17(21)申请号201910930345.X(22)申请日2019.09.29(71)申请人杰达维(上海)医药科技发展有限公司地址201108上海市闵行区澄建路351号5号楼(72)发明人黄卫涛张小龙张雪飞(74)专利代理机构上海光华专利事务所(普通合伙)31219代理人许亦琳余明伟(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法(57)摘要本发明提供一种结构如式(E)的化合物的合成方法，通过采用结构如式(D)所述的化合物制备咪唑并[1，2-a]吡啶-6-醇，其合成方法较现有技术中合成咪唑并[1，2-a]吡啶-6-醇的方法简单，成本低，后处理容易，并且正常收率为76％，可高达92％。CN110577528ACN110577528A权利要求书1/1页1.一种结构如式(E)的化合物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，采用结构如式(D)所示的化合物与氧化剂进行氧化反应合成结构如式(E)所示的化合物。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述氧化剂选自过硫酸钾盐、次氯酸钠水溶液、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、过硫酸氢钾盐和过氧化氢水溶液中的一种或多种。4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，反应过程中采用溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、丙酮、异丙醇、N,N二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，反应在0～100℃下进行，优选在20～40℃下进行。6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，反应时间为0.5～8h，优选为2～6h。7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，结构如式(D)所示的化合物的纯度至少为90％。8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，结构如式(D)所示的化合物与氧化剂的投料摩尔比为1:(1～10)mol。9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，反应后进行后处理，后处理包括：先中和除去氧化剂，然后调节pH值，再提取并浓缩。10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，包括如下特征中的一种或多种：采用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠溶液中和除去氧化剂；调节pH值至6.5～7.5；采用甲醇提取。2CN110577528A说明书1/5页咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药中间体工业生产领域，特别是涉及一种咪唑并吡啶类杂环化合物。背景技术[0002]咪唑并吡啶是一类重要的含氮稠杂环化合物，由于其结构上与吲哚和氮杂吲哚具有一定的相似性，故而具有类似的药理和生物活性，一致引起了众多研究机构和科学家的关注，逐渐成为有机化学和药物化学界关注的热点。以咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物为原料制备的药物在治疗血栓疾病方面发挥了较好的疗效，也有文献表明咪唑并[1,2-a]吡啶类药物在抗病毒、抗真菌方面效果显著，部分咪唑并吡啶类药物可用作治疗胃溃疡、糖尿病和抑郁症，特别是在治疗肿瘤方面有着显著的疗效。发明内容[0003]鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供新的咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的制备方法，其收率高，易纯化，以解决当前技术中的问题。[0004]为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过以下技术方案获得的。[0005]本发明公开了一种结构如式(E)的化合物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：[0006][0007]本申请中结构如式(E)所示的化合物为咪唑并[1，2-a]吡啶-6-醇，因其羟基的存在，它具有了其他非羟基衍生物不具有的特性，是一种特殊并且有用的咪唑并[1,2-a]吡啶类中间体，然而当前国内外主流科学杂质对其合成方法报道的却非常稀缺。因此，设计开发一种高效，环保，成本低廉的合成工艺路线是相关领域急需攻克的技术问题。[0008]根据本发明上述技术方案，采用结构如式(D)所示的化合物与氧化剂进行氧化反应合成结构如式(E)所示的化合物。这种合成路线收率高、环保，且成本低廉，为放大生产咪唑并[1，2-a]吡啶-6-醇提供了一种新的途径。[0009]根据本发明上述技术方案，所述氧化剂为选自过硫酸钾盐、次氯酸钠水溶液、间氯过氧苯甲酸、过硫酸氢钾盐、高碘酸钠和过氧化氢水溶液中的一种或多种。氧化剂将硼酸酯基团在相应位置氧化成羟基，氧化剂的种类对本申请中合成方法起到重要作用。所述过氧化氢水溶液的浓度可以根据具体需要进行确定，一般可以选为20％～40％。所述次氯酸钠水溶液的浓度可以根据需要进行确定，一般可以选为5％～15％。根据反