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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110684000A(43)申请公布日2020.01.14(21)申请号201910992537.3(22)申请日2019.10.18(71)申请人上海皓元医药股份有限公司地址201203上海市浦东新区张衡路1999弄3号楼(72)发明人郑保富高强李硕梁杨成武马振标(51)Int.Cl.C07D307/79(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称苯并呋喃衍生物的制备方法(57)摘要本发明公布了一种用于合成苯并呋喃衍生物的制备方法,具体实施方法如下式,本发明合成路线新颖,操作简便,收率高,安全性好,适合工业化生产。其中,还设计了中间体Ⅵ的新型合成方法,进行wittig反应然后关环得到苯并呋喃环。CN110684000ACN110684000A权利要求书1/2页1.苯并呋喃衍生物的制备方法,其特征之处在于,化合物Ⅳ和化合物Ⅴ溶于有机溶剂,在碱的作用下,进行wittig反应后关环,得到苯并呋喃类化合物,其中,R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基。2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为四氢呋喃、氯仿、甲苯、二氧六环、DMF或二氯甲烷中的一种或多种。3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述碱为叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂或者甲醇钠。4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,化合物V、化合物VI和碱的摩尔比为1﹕(1~2):(1.5~3)。5.如权利要求1所述制备方法,其特征在于,所述反应温度控制为0~5℃。6.如权利要求1所述制备方法,其特征在于,所述反应投料方式为化合物Ⅳ和化合物Ⅴ加入THF,氮气保护。降温至0℃,向反应液中加入叔丁醇钾的THF溶液。7.如权利要求1-5中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述化合物Ⅳ由下列步骤制备得到:步骤1:化合物I与化合物Ⅱ在甲磺酸的作用下,反应得到化合物Ⅲ,步骤2:化合物Ⅲ与氯化亚砜在有机醇的作用下,经酯化反应得到化合物Ⅳ,其中,R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基,步骤3:二溴甲烷和三苯基膦在有机溶剂的作用下,得到化合物Ⅴ,2CN110684000A权利要求书2/2页8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,步骤1中,化合物I溶于甲磺酸,分批加入化合物II。9.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,步骤1中,化合物I与化合物II的摩尔比为1﹕(1~2)。10.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,步骤1中,所属反应温度控制为80℃内。3CN110684000A说明书1/8页苯并呋喃衍生物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机化合物合成技术领域,尤其是涉及苯并呋喃化合物的制备方法。背景技术[0002]苯并呋喃类化合物,有多种良好的生理活性,具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化等作用,受到广泛关注。苯并呋喃类化合物是天然产物和药物合成的重要骨架。比如立他司特(lifitegrast),一种新型小分子整合抑制剂,可用于治疗眼部慢性炎症疾病,已于2016年07月11日FDA批准上市。[0003]立他司特的结构如下所示:[0004][0005]作为药物组成物的重要中间体,6-羧酸苯并呋喃(化合物Ⅶ)的合成是难点。目前公布的合成方法主要有以下几种。[0006]专利EP816348公布了一种制备方法,以4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯为原料,与溴代丙二酸二乙酯成环后,水解酸化,然后铜催化脱羧得到苯并呋喃-6-羧酸。具体合成路线如下:[0007][0008]此方法的缺点在于溴代丙二酸二乙酯具有刺激性,不利于工业化生产。[0009]专利WO2003070731公开了一种制备方法,以间羟基苯甲酸为原料,碘化后,进行Sonogoshira偶联反应,然后成环水解得到6-羧酸苯并呋喃。[0010]4CN110684000A说明书2/8页[0011]该合成方法的缺点是,Sonogoshira反应条件严苛,不利于工业化生产。[0012]因而,急需开发一种收率高、操作简单、步骤短、适合工业化生产的新工艺。[0013]有鉴于此,特提出本发明。发明内容[0014]本发明的目的在于提供苯并呋喃衍生物的制备方法,进一步的说是提供6-羧酸苯并呋喃及其可药用化合物的制备方法,以解决现有技术中存在的收率低,制备方法复杂的技术问题。[0015]为了实现本发明的上述目的,特采用以下技术方案:[0016]6-羧酸苯并呋喃的制备方法,采用以下合成路线:[0017][0018]其中,R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基。[0019]这几步反应均为常规的反应类型,反应条件相对温和,原料易得,并且能够获得较高的收率。[0020]通过上述反应制备6-羧酸苯并呋喃类化合物,各个步骤反应时长可采用常规监控手段,比如采用TLC监控反应